首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 脑卒中论文 > 活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的不良反应

活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的不良反应

2021-03-04 145 上传者：管理员

摘要：目的分析活血化瘀类中药注射剂在缺血性脑卒中患者临床使用中的不良反应（ADR）发生情况，指导临床合理用药。方法选择天津市环湖医院2015年1月—2020年4月诊断为缺血性脑卒中应用活血化瘀类中药注射剂治疗后出现ADR的71例患者病历资料，记录患者年龄、性别等情况，分析ADR的分级、临床表现、涉及的具体中药注射剂的品种，并进行危险因素和策略分析。结果在发生ADR的患者中，男性44例（61.97%），多于女性27例（38.03%）；其中≥55岁的患者ADR发生率较高；注射用红花黄色素ADR发生率最高，ADR主要表现在皮肤系统及全身性损害包括寒战、高热等。结论缺血性脑卒中患者使用活血化瘀类中药注射剂，不仅要根据病情辨证施治，根据患者个体化选择用药，减少相同成分活血化瘀类中药注射剂的联用，更要结合缺血性脑卒中患者联合用抗血小板药物的情况，加强药物监测，严格掌握药物的适应证及用药原则。

关键词：
不良反应
中药注射剂
危险因素
应对策略
活血化瘀
缺血性脑卒中
加入收藏

脑血管疾病是目前危害人类身体健康的主要疾病之一，是人类三大死亡因素之一。而缺血性脑卒中占脑血管疾病发病率的80%左右，死亡率更是高达15%～25%，已成为目前临床亟待解决的问题。中药注射剂是在中医理论的基础上，应用现代科学技术从中药中提取出的有效成分，制成可直接注入体内发挥作用的灭菌制剂，方便患者使用，在临床上被广泛应用于治疗缺血性脑卒中，包括活血化瘀类、醒脑开窍类、其他功效的中药注射剂。但随着中药注射剂的广泛应用，临床不合理用药的情况也逐渐增多，导致药物的不良反应（ADR）发生率逐年上升。天津市环湖医院为脑系科专科医院，缺血性脑卒中患者众多，临床应用的中药注射剂有17个品种，20个品规，其中活血化瘀类中药注射剂11个品种，作为抗血小板治疗的补充应用十分普遍，但部分医生无中医理论基础，对中药注射剂的使用原则及特点理解得不到位，所以临床应用中药注射剂常无法辨证施治，且存在用法用量不规范的情况。通过对本院近5年的活血化瘀类中药注射剂发生的ADR进行分析，找出本院使用该类药物出现ADR的原因，系统分析，为临床活血化瘀类中药注射剂的合理使用提供参考和依据。

1、资料与方法

1.1对象

收集本院2015年1月—2020年4月上报国家不良反应监测中心的105例中药注射剂发生的ADR事件，涉及的患者中诊断为缺血性脑卒中应用活血化瘀类中药注射剂的有71例，其中男44例，女27例。

1.2方法

收集71例诊断为缺血性脑卒中应用中药注射剂的ADR事件，回溯ADR报告对应的处方或医嘱。依据中医药理论、《中成药临床应用指导原则》（2010年版）[1]、《中药注射剂临床使用基本原则》（2008年版）[2]以及药品说明书等，按照患者性别、年龄、临床诊断、所涉药品、ADR临床表现等项目建立数据库，将分类项目数据录入MicrosoftofficeExcel2010软件中进行数据整理。

纳入标准：适应症符合《中国脑血管病防治指南》中脑梗死的诊断标准[3]，且有影像学证据（脑CT或头颅MRI）证实存在脑梗死病灶。中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则》中痰瘀阻络证[4]，应用活血化瘀类中药注射剂的患者。

排除标准：使用的中药注射剂与治疗缺血性脑卒中无关；应用中草药提取出具有化学结构明确的有效成分的中药注射剂涉及的ADR事件。

2、结果

2.1中药注射剂ADR报告总体情况

本院2015年1月—2020年4月上报国家不良反应监测中心ADR共292例，中药注射剂发生的ADR105例，占全部ADR报告的35.96%；中药注射剂新发ADR为7例，占2.39%；其中诊断为缺血性脑卒中且给予活血化瘀类中药注射剂的ADR71例，占24.32%,ADR上报主要来自于住院部及门、急诊；上报人以药师为主，护士及医生为辅。

2.2活血化瘀类中药注射剂ADR具体内容

2.2.1ADR与性别分布的关系

71例诊断为缺血性脑卒中应用活血化瘀类中药注射剂发生ADR的患者中男性44例（占比61.97%），多于女性27例（占比38.03%）。

2.2.2ADR与年龄分布的关系

不同年龄段都有活血化瘀类中药注射剂ADR发生，年龄分布在38～93岁，平均（64.83±12.03）岁，中位数61岁，由于本院属于脑系科专科医院，医院收治缺血性脑卒中的患者以中老年人为主，其中≥55岁的患者ADR发生率较高，有61例（85.92%），其余45～54岁有8例（11.27%),38～44岁有2例（2.82%）。

2.2.3ADR的分级

根据现行网上自愿呈报系统分类方法,对每个病例报告进行ADR分级,一般者68例（95.77%），严重者1例(1.41%),新发生ADR2例(2.82%)。

2.2.4ADR的临床表现

具体表现有心悸、胸闷、皮疹、瘙痒、眼眶水肿、恶心呕吐等，有些ADR的发生同时合并几种临床表现。具体情况见表1。

2.2.5发生ADR的活血化瘀类中药注射剂品种

本院接诊的缺血性脑卒中患者较多，应用活血化瘀的中药注射剂较多，不合理应用甚至滥用现象较多，所以中药注射剂的发生ADR品种以活血化淤类为主，品种见表2。

表171例缺血性脑卒中患者应用活血化瘀类中药注射剂发生ADR的临床表现

活血化瘀类中药注射剂发生ADR的临床表现主要以皮疹为主（54.93%），其次为输液反应（寒战、发热等，23.94%），值得注意的是发生颜面部水肿的ADR高达9例（12.68%），注射用红花黄色素/红花黄色素氯化钠注射液5例（表3），应引起临床重视。

表271例发生ADR的活血化瘀类中药注射剂品种

表3活血化瘀类中药注射剂发生颜面部水肿ADR的品种

2.2.6活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中出现ADR的原因分析

活血化瘀类中药注射剂针对颅内缺血损伤的病理生理环节具有多种功效，被广泛应用于缺血性脑卒中的治疗中，入院后由于医生缺乏中医理论基础，对拟用药物的寒热属性不明确，只根据中药注射剂说明书中的西医诊断下医嘱，并未对患者进行辨证，无法做到审因论治，可能引起潜在的ADR；治疗过程中应用抗血小板药物，与中药注射剂存在协同作用，出血风险增加，有些中药注射剂含有抗血小板作用的化学药成分如银杏达莫注射液含有双嘧达莫；2种活血化瘀类中药注射剂同时使用，2种药物成分出现叠加如丹红注射液与红花注射液联用（2种药物中均含有红花），导致某种成分超量用药，增加ADR发生风险；中药注射剂本身为中药提取物，成分复杂，也受原料药材及制作工艺等限制，中药注射剂本身的一致性及稳定性较化学药差。这4个方面是本院活血化瘀类中药注射剂出现ADR的主要原因。

3、讨论

中药注射剂目前临床作为治疗缺血性脑卒中的重要治疗手段，被广泛应用，目前随着中医药领域的发展，中药注射剂的安全性及合理用药问题日益突出。由于中药注射剂成分复杂，不同中药注射剂之间成分可能出现相互作用，以及西医医生无法应用辨证理论根据病人的具体情况开具中药注射剂，这就造成了目前中药注射液ADR多，使用合理性欠佳的现状。2019年国家药品不良反应监测年度报告中指出，涉及怀疑药品163.5万例次，其中中药占12.7%；其中注射给药占45.5%，值得注意的是静脉注射给药占98.5%[5]。中药注射剂ADR排名第1位的就是活血化瘀类药物。而中药注射剂作为缺血性脑卒中的一种重要治疗手段，在临床应用十分广泛，其中更是以活血化瘀类药物应用为首[5]。

3.1所有中药注射剂都存在的影响安全性的因素

3.1.1中药注射剂药物因素

中药注射剂多由复方成分组成，成分含量不确定，化学成分不确定，而且一些成分本身就含有一定毒性[6,7]；中药材在加工过程中本身质量及加工工艺流程因素均会对最终中药注射剂的质量的一致性及稳定性造成影响[8,9,10]。

3.1.2患者个体化因素

由于患者年龄、性别、缺血性脑卒中的严重程度不同，尤其是在遗传、新陈代谢等方面也存在很多差异，对药物在体内吸收代谢以及分布都会有所不同，特别是缺血性脑卒中好发有基础疾病的患者如三高（血脂异常、高血糖、高血压）及老年人，机体的抵抗力及肝肾功能都有不同程度的衰竭，很容易使正常剂量下的中药注射剂从代谢到排泄过程均有减慢，从而引起药物蓄积，且老年人靶器官敏感度增加也会导致药效增强，更容易发生药物中毒和过敏反应。

3.1.3中药注射剂使用方法不当

因中药注射剂常无明确疗程及低速要求，临床上常有医生为了追求临床效果长疗程使用中药注射剂，甚至贯穿整个治疗周期；同时由于没有明确的配伍要求，常常出现与其他药物配伍的情况，中药注射剂成分无法确定，与配伍药物是否出现物理或化学反应，无法甄别，有些甚至产生肉眼无法观察到的细微变化，所以在应用中药注射剂过程中应严格遵守《中成药临床应用指导原则》[1]，中药注射剂与其他药物联合应用，尽可能选择不同给药途径，不宜共用一条通路，严禁混合配伍。

3.2活血化瘀类中药注射剂在治疗缺血性脑卒中方面影响安全性的因素

3.2.1未辨证地诊断缺血性脑卒中的类型随意应用活血化瘀类中药注射剂

缺血性脑卒中根据中医辨证理论，以阴阳辨证分型，结合患者具体表现有热象者归入阳类证，无热象者归入阴类证。在阴阳类证基础上，根据有无阴虚、气虚进一步划分阳类证虚实及阴类证虚实。再根据活血化瘀类中药注射剂的成分，按照中医理论，温凉寒热，补泻宜通等，分为适应临床阴阳辨证分型的几种类型。而临床上很多医生中医理论不足，没有根据患者的病情，个体化的对缺血性脑卒中进行分型，应用活血化瘀类中药也是只关注适应症中是否有缺血性脑卒中的诊断，而未从成分入手个体化地开具活血化瘀类中药注射剂，如疏血通含有水蛭成分，为破血药物，并不适用于所有的缺血性脑卒中患者。

3.2.2两种或多种活血化瘀类中药注射剂联合应用

临床上常出现两种或多种中药注射剂联合应用治疗缺血性脑卒中的情况，以活血化瘀类药物联用为主，成分相同或相近的活血化瘀类中药注射剂，虽然成分不同，功效上也不完全相同，如丹红注射液及香丹注射液药物组成中均含有丹参，联用过程中虽然每种中药注射剂都在正常剂量下，但可能导致其中某一成分使用量加大，极有可能超出发挥治疗作用的安全剂量，引起超出预期的ADR的发生[11]。

3.2.3抗血小板治疗与活血化瘀药物共同应用

诊断为缺血性脑卒中的病人依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[12]在应用抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗时，首先中药成分不明确，是否存在与抗血小板药物联用产生药物不良相互作用甚至禁忌的情况；其次活血化瘀类中药注射剂中的有效成分不明确，是否会与抗血小板药物产生协同作用，药理作用叠加，药效升高，导致缺血性脑卒中患者的出血风险，目前已有文献指出血栓通注射剂因主要成分为三七总皂苷，可抑制血小板聚集，有延长凝血时间的作用[13]。

3.2.4说明书中ADR介绍不详

目前国内中药制剂因上市后研究的欠缺，说明书中ADR一项的介绍很不详细，常常失去对临床的指导意义。以参麦注射液为例，多数生产厂家说明书标示的ADR主要为“偶见变态反应”或“以变态反应和输液反应为主”，对于其他临床ADR的描述欠缺，无法做到在使用前指导医生结合患者病情规避ADR的发生[14]。

3.3应对策略

3.3.1规范中药注射剂的生产规范

在药品生产过程中，应严格遵循GMP原则，加强基础研究，确定关键工艺参数；建立中间体内控质量标准，加强工艺验证，提高药品质量稳定性[15,16]。制订出统一的国家标准，从而保证中药注射剂的质量稳定和安全、有效，减少ADR的发生[16]。

3.3.2规范临床诊疗、用法用量及配伍

制定系统的缺血性脑卒中的决策树及在缺血性脑卒中中使用活血化瘀类中药注射剂的临床路径，根据患者的临床表现辨证施治，结合患者化学药使用情况，个体化地制定活血化瘀中药注射剂治疗方案。临床上应仔细阅读药品说明书，充分了解药物性质及成分，选择合适的溶媒，尽量避免药物联用时直接配伍；2种药物注射间隔应采用生理盐水间隔等措施；成分叠加的2种活血化瘀类中药注射剂避免联用，减少ADR的发生。

3.3.3加强中药注射剂的上市后评价

通过有针对性地对某种药物临床ADR的监测，提供一定的数据支持以及参考标准，通过上市后评价修改说明书，有助于及早预知ADR，对于高风险的病人提前预判，避免ADR的发生，积极推动中药注射剂说明书的及时更新。

综上所述，活血化瘀类中药注射剂在缺血性脑卒中患者的治疗中应用非常广泛，品种多，具有较好的治疗效果，但同时引发的ADR涉及到诸多方面，是复杂的系统工程，要引起高度关注。药师与脑系科医师一起建立具有临床指导意义的缺血性脑卒中中药注射剂临床用药路径，指导无中医基础的西医准确、合理地在治疗中应用中药注射剂。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献：

[1]中成药临床应用指导原则[S].2010

[2]中药注射剂临床使用基本原则[S].2008.

[3]中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑血管病防治指南[M].北京:人民卫生出版社,2007.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2012:392.

[5]国家药品监督管理局药品评价中心,国家药品不良反应监测中心.国家药品不良反应监测年度报告(2019年)[R].[2020-04-10].

[6]孙婧.中药临床应用的安全性问题及应对策略[J],中国处方药,2016,14(9):38.

[7]胡骅,刘珍妮,谢海棠,等.中药注射剂不良反应及其发生原因分析[J].中国当代医药,2016,23(14):108-111.

[8]朱春丽,汪平莉.中药注射剂不良反应的临床分析[J].中国老年学杂志,2015,35(12):3377-3378.

[9]刘丽利.中药注射剂致不良反应的原因及应对措施[J].中国医院用药评价与分析,2016,16(6):858-861.

[10]刘文清,王玥,杜守颖,等.不溶性微粒引发中药注射剂不良反应的原因及分析[J].药物评价研究,2019,42(3):575-578.