首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 心脏病论文 > 昼夜节律紊乱致缺血性心脏病与自主神经调节研究

昼夜节律紊乱致缺血性心脏病与自主神经调节研究

2021-04-14 347 上传者：管理员

关键词：
心肌缺血
昼夜节律
糖尿病
肥胖症
自主神经系统
加入收藏

心血管不良事件高居全世界死亡原因的首位，尤其是缺血性心脏病。在现代社会中，由于长期睡眠不足、社交时差、倒班工作以及就寝时间延迟而引起的昼夜节律紊乱已变得越来越普遍。倒班工作被WHO定义为一种昼夜节律的职业性干扰。研究证明，倒班工作导致缺血性心脏病和猝死发病率升高[1]。此外，昼夜节律紊乱与肥胖、糖尿病等缺血性心脏病危险因素的代谢性疾病有关。自主神经系统(ANS)在昼夜节律中枢信号与外周信号协调中起着关键作用，同时还调节心血管系统的生理功能和疾病过程[2]。昼夜节律紊乱情况下可观察到明显的交感神经激活[3]。现对昼夜节律紊乱导致缺血性心脏病的现状及ANS相关机制进行阐述。

1、昼夜节律系统

昼夜节律是一种周期约为24h的生物节律，使得有机体内部生物功能与环境昼夜周期变化一致。在哺乳动物中，昼夜节律主要由中枢神经的“主时钟”和各个器官的外周时钟共同调节。“主时钟”主要是下丘脑视交叉上核(SCN),其解剖位置在1970年左右被发现[4]。光照是人类昼夜节律系统最强大的调节因素，视网膜神经节细胞接受来自外界的光信号，轴突传递到SCN,使得SCN的神经活动具有自主节律性，并且与光暗周期同步[5]。时钟基因存在于人体所有器官，包括心脏、血管、肾上腺和免疫系统等，最重要的是存在于SCN的“主时钟”。外周时钟主要由核心时钟基因调控，通过正反馈和负反馈方式调节生命过程，形成一个昼夜节律调控环，大约24h循环1次。一方面，SCN直接通过ANS和内分泌流出方式作用于心肌和血管上的受体，从而影响心血管功能；另一方面，SCN间接通过调控外周时钟基因表达，使得中枢和外周之间相同步，例如心脏局部具有强健有力的外周时钟[6]。褪黑素是调节外周器官昼夜节律的重要激素，黑暗中节后交感神经向松果体释放血清素，并诱导血清素转化为褪黑素，但夜间光照会降低人体褪黑素含量[7]。由此得知，机体不同组织的时钟由SCN通过神经、内分泌途径与生理活动的昼夜变化相同步，以适应外界环境变化。

2、昼夜节律系统与ANS的关系

2.1心脏ANS

ANS由交感神经和迷走神经组成，对环境变化反应迅速，其功能的昼夜节律变化对维持内部环境的稳定性和适应性具有关键作用。心脏由ANS支配，昼间交感神经激活为主，夜间迷走神经激活为主。生理情况下，交感神经系统(SNS)主要影响心脏和血管的收缩能力以及心脏传导，副交感神经系统(PNS)主要影响心脏传导，二者的平衡在心血管系统中非常关键。此外，心率变异性分析、血儿茶酚胺和尿儿茶酚胺的定量检测是判断ANS活动的重要指标[8]。SNS活动增加或PNS活动减少，可能会促进冠心病、心肌梗死等缺血性心脏病的发生发展[2]。

2.2昼夜节律系统与ANS的生理联系

下丘脑室旁核(PVN)的前自主神经元是SCN影响下丘脑迷走神经运动核和脊髓交感节前运动神经元的主要靶点[9]。这使得SCN可以影响所有器官的交感神经和副交感神经输出。不同交感神经投射神经元到不同器官，从而为不同器官的控制提供解剖学基础。SCN通过一条多突触途径——PVN的前自主神经元、脊髓的交感节前神经元和颈上神经节的去甲肾上腺素能神经元，从而控制松果体合成褪黑素的昼夜节律。在黑暗期，SCN通过激活PVN前交感神经元诱导松果体分泌褪黑素。光通过激活其他SCN神经元，立即抑制(通过释放γ-氨基丁酸)相同的PVN神经元，导致褪黑激素分泌立即停止，心率减慢[7]。此外，去甲肾上腺素是一种有明显的昼夜节律性的交感神经递质，且能以无血清的方式激活心肌细胞内在昼夜节律[8]。这些研究说明了SNS在心血管系统的昼夜节律控制中的重要性，PNS的主要作用是影响器官的交感神经，从而调节ANS平衡。有研究发现，皮下脂肪组织的交感神经输入受到SCN中不同的神经元的影响，此外脂肪组织还接受SCN调控的迷走神经输入，以合成代谢的方式明显调节胰岛素敏感性及葡萄糖和游离脂肪酸的代谢[10]。SCN还接收来自孤束核的信号，调节心血管的张力。由此得知，昼夜节律系统在解剖和功能方面均与ANS有着密切联系。

3、昼夜节律紊乱与缺血性心脏病之间的关系

维持正常的昼夜节律有利于心血管健康，而昼夜节律紊乱、社会时钟与生物钟错位可能会增加心血管疾病风险[1]。目前，2012年Vyas等的最大规模系统回顾性研究发现，倒班工作与心肌梗死相关。2015年Hsu发现，失眠症患者发生心肌梗死的风险增加68%。慢性持续性完全光暗周期紊乱显著增加动脉粥样硬化的发生，伴随着病变的大小和严重程度增加。此外，对于已经发生的心肌梗死，昼夜节律紊乱也会延缓心肌梗死的恢复。

4、昼夜节律紊乱致缺血性心脏病的ANS相关机制

ANS失衡在昼夜节律紊乱导致缺血性心脏病的过程中起着重要作用。ANS及神经递质儿茶酚胺(多巴胺、去甲肾上腺素)和乙酰胆碱等具有强大的免疫调节功能，例如迷走神经刺激可以调节外周炎性反应，减轻缺血再灌注损伤[11]。SCN可能参与ANS的异常调节，影响脂肪代谢，从而增加心血管疾病的风险。脂肪细胞向中枢神经系统发出信号，使交感神经输出到远处脂肪库和其他新陈代谢组织，从而调节系统的葡萄糖稳态，对于肥胖和2型糖尿病有着非常重要的作用[10]。因此，昼夜节律紊乱可能激活交感神经、抑制迷走神经，从而改变ANS相关的免疫反应和代谢途径，通过ANS-免疫-代谢机制促进缺血性心脏病的发生发展。

4.1ANS

部分或全部急性睡眠剥夺对ANS有显著影响，表现为交感神经活动明显增加[3]。相较于12h白班的值班工人，12h夜班导致血压和心率升高，提示SNS激活和(或)PNS抑制。健康青年昼夜节律紊乱，尤其是慢性睡眠剥夺期间，心率变异性指数升高，去甲肾上腺素升高，提示慢性昼夜节律紊乱可引起SNS活动增强[12]。然而，ANS功能衰竭的患者，血压与正常的昼夜节律模式相反，表现为晚上血压最高，早上血压最低。Thom-pson等研究发现，长期服用β受体阻滞剂的冠心病患者及陈旧性心肌梗死患者发生急性心肌梗死(AMI)的昼夜节律消失，未服用β受体阻滞剂患者AMI发生时间存在昼夜节律，且肌酸激酶同工酶的峰值(上午9时)是谷值(晚上11时)的3倍。

4.2炎症

炎症是心血管疾病发生发展过程中最重要的机制之一。几乎所有的免疫指标都表现出节律性振荡。交感神经支配和肾上腺素能受体在驱动动脉和静脉炎症的特异性节律中起重要作用，也可能作用于冠心病[13]。昼夜节律紊乱，导致促炎标志物增加、交感神经激活和内皮功能障碍。健康成年人仅一晚上部分睡眠剥夺(睡眠4h),促炎因子白细胞介素6显著升高，即使经过一晚的休息也无法完全恢复。急、慢性昼夜节律紊乱均可导致高敏C反应蛋白水平升高，且高敏C反应蛋白可以预测心血管发病率。AMI会引发一种暂时的炎性反应，这种无菌性炎症旨在清除坏死和促进修复。昼夜节律在AMI后免疫细胞募集中起着关键作用。Alibhai等研究发现，在活动期发生的AMI导致中性粒细胞炎症加重和心脏修复恶化，在这个时间点抑制中性粒细胞计数可减少梗死面积，改善心功能。暴露于紊乱的昼夜周期，循环中巨噬细胞增加，血管壁炎症、氧化应激和趋化因子增加，提示与免疫系统相关的不恰当激活导致了昼夜节律紊乱所致的冠心病。

4.3代谢

4.3.1血脂异常和肥胖

模拟夜班、睡眠限制和生物钟错位均可导致进食时间改变、摄食增加和肥胖，且胃释放的促食欲激素胃饥饿素升高和脂肪来源的食欲减退因子瘦素降低，使得食欲进一步增加。昼夜节律紊乱加剧了小鼠的肥胖，模拟倒班，分别为22.5h、24h和27h的光/暗周期，相比正常光暗周期的小鼠，昼夜节律紊乱小鼠的代谢效率降低，并且心脏功能紊乱[14]。昼夜节律紊乱相关的肥胖常常伴随慢性、轻度炎症状态，特别是巨噬细胞激活。Pirzgalska等[15]发现，交感神经相关巨噬细胞具有强烈吞噬活性，将去甲肾上腺素吞噬，导致脂肪分解障碍，从而加剧肥胖。脂肪酸代谢的改变可能引起心脏病理改变，导致心肌缺血和心力衰竭等疾病。

4.3.2糖代谢异常

1999年，Spiegel等报道，睡眠不足时夜间SNS活动增强，皮质醇水平升高，且糖耐量减低。研究发现，昼夜节律紊乱还会导致24h肾上腺素和夜间去甲肾上腺素水平增加，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低，血糖水平升高[16]。心肌细胞特异性昼夜节律基因突变研究发现，心肌耗氧量和脂肪酸氧化率降低，葡萄糖利用率低下，代谢降低，导致心率对昼夜节律反应迟钝，并且对工作负荷变化的反应性降低[17]。昼夜节律紊乱加剧胰岛素抵抗，增加糖尿病风险，从而促进缺血性心脏病的发生发展。

5、总结和展望

近年来，研究发现，从多个层次进行调节的自主神经疗法是治疗急、慢性心脏病的一种新兴方法。昼夜节律紊乱通过神经-免疫-代谢机制对缺血性心脏病的发生发展产生不良影响，并且恶化已发生的缺血性心脏病预后。ANS干预，如交感神经抑制和迷走神经刺激，已经在心肌梗死和缺血再灌注方面取得一定成效，也有望应用于昼夜节律紊乱所致的缺血性心脏病。基于人们对昼夜节律与缺血性心脏病的了解，未来的研究需要确定潜在的干预措施来减少缺血性心脏病的发生，如适时的光暴露、睡眠时间和时长、用药的时间、对夜班工作人员进行干预等。

周慧鑫,周丽平,王宇虹,谌虎,刘承哲,陈华强,刘旨浩,余锂镭,江洪.昼夜节律紊乱致缺血性心脏病与自主神经调节研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(04):433-435.