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急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化的预测模型

2021-04-14 123 上传者：管理员

摘要：目的：探讨急性缺血性脑卒中(AIS)患者使用阿替普酶静脉溶栓后出血转化(HT)相关的危险因素，并建立多因素联合预测模型。方法：回顾性分析我院神经内科2013年1月～2019年12月接受阿替普酶静脉溶栓的AIS患者118例，根据复查头颅CT是否继发HT分为HT组17例和无HT组101例，收集AIS患者溶栓后出现HT的危险因素；采用多因素logistic回归方法建立预测模型，计算模型预测值Y;采用ROC曲线验证logistics回归模型的诊断效度。结果：HT组冠心病、心房颤动、大脑中动脉高密度征(HMCAS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分明显高于无HT组(P<0.05,P<0.01),2组TOAST分型及Alberta卒中项目早期CT评分(ASPECTS)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。不同TOAST分型中，心源性栓塞型和不明原因型患者HT发生率明显高于小动脉闭塞型患者(27.3%和40.0%vs4.5%,P<0.05)。ASPECTS0～8分患者HT发生率明显高于ASPECTS9～10分患者，差异有统计学意义(31.6%vs11.1%,P<0.05)。年龄≥80岁和基线NIHSS评分是溶栓后发生HT的独立危险因素(P<0.05,P<0.01)。ROC曲线分析显示，模型预测值Y的曲线下面积为0.859(95%CI:0.770～0.947)。结论：AIS患者溶栓前的评估中，冠心病、心房颤动、HMCAS、ASPECTS、基线NIHSS评分等指标均是溶栓后HT的危险因素，建立多因素logistic回归方程可较好预测AIS患者溶栓后HT。

关键词：
冠心病
出血
卒中
心房颤动
组织型纤溶酶原激活物
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脑卒中是我国成人致死、致残的首位病因，在脑卒中的分类中，急性缺血性脑卒中(AIS)的发病率为80%[1]。目前，急性期静脉溶栓是AIS治疗中最有效的方法，但其存在着出血转化(hemorrhagictransformation,HT)的风险，可能导致临床症状恶化，致残率及病死率明显增加[2]。因此，在溶栓治疗前能够准确评估和预测HT的风险，对于临床决策有着重要的意义。本研究旨在分析与AIS阿替普酶静脉溶栓后出现HT相关的危险因素，并通过建立多因素联合预测模型方法，评估和预测AIS患者静脉溶栓治疗的HT风险。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析重庆市第五人民医院神经内科2013年1月～2019年12月接受阿替普酶静脉溶栓的AIS患者118例，男67例，女51例，年龄60～96(71.98±9.56)岁，TOAST分型：大动脉粥样硬化型(LAA)45例、心源性栓塞型(CE)22例、小动脉闭塞型(SAO)44例、其他原因型(SOE)2例、不明原因型(SUE)5例；Alberta卒中项目早期CT评分(ASPETS)0～8分19例，9～10分99例；根据复查头颅CT是否继发HT分为HT组17例和无HT组101例。所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准，纳入标准：采用阿替普酶静脉溶栓治疗。排除标准：静脉溶栓后进行动脉溶栓术或动脉取栓术者。本研究所有纳入的病例均已经签署溶栓知情同意书。

1.2方法

老年AIS患者予以注射用阿替普酶(爱通立，S20110052,规格为50mg/支)以0.9mg/kg进行静脉溶栓，其中10%在最初1～2min静脉推注，剩余90%药物溶于100ml的生理盐水中，持续静脉滴注1h,用药期间及用药24h内应严密监护患者。常规溶栓后24h复查头颅CT,如患者溶栓后出现突发头痛、意识水平下降、肌力进行性加重等临床症状恶化时，及时复查头颅CT。

1.3临床资料收集

收集入选者临床资料，包括性别、年龄、吸烟、酗酒、高血压、糖尿病、脑梗死史、冠心病史、心房颤动，临床相关检查指标：血压、血糖、血小板计数、LDL-C,纤维蛋白原(Fib)。用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、ASPECTS。其他指标：发病至溶栓时间(ONT),大脑中动脉高密度征(HMCAS),前、后循环病变血管；

1.4预测模型

建立二分类logistic回归方程，根据筛选的危险因素后拟合方程式，即logit(Y)=-5.486+1.292×心房颤动-0.096×冠心病史+1.376×高血压+0.219×HMCAS+1.809×(65～79岁)+2.809×(年龄≥80岁)-0.009×血小板计数+1.033×ASPECTS+0.147×基线NIHSS评分。logistic回归模型中变量赋值：心房颤动、冠心病、高血压、HMCAS、HT赋值为无=0,有=1;年龄赋值为60～64岁=0,65～79岁=1,≥80岁=2;ASPECTS赋值为9～10分=0,0～8分=1,计算模型预测值Y。

1.5统计学方法

采用SPSS25.0软件，计数资料用百分比表示，采用χ2检验或Fisher精确检验，计量资料符合正态分布的以x¯±s表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示，用Mann-WhitenyU检验，采用ROC曲线评估模型性能，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12组一般临床资料比较

HT组冠心病、心房颤动、HMCAS、NIHSS评分明显高于无HT组(P<0.05,P<0.01),2组TOAST分型及ASPECTS比较，差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表12组基线资料比较

118例患者不同TOAST分型中，LAA、CE、SAO、SOE、SUE患者发生HT分别为7例(15.6%),6例(27.3%),2例(4.5%),0例，2例(40.0%),CE和SUE患者HT发生率明显高于SAO患者，差异有统计学意义(27.3%和40.0%vs4.5%,P<0.05);ASPECTS0～8分和9～10分患者发生HT分别为6例和11例，ASPECTS0～8分患者HT发生率明显高于ASPECTS9～10分患者，差异有统计学意义(31.6%vs11.1%,P<0.05)。

2.2多因素logistic回归分析

年龄≥80岁和基线NIHSS评分是溶栓后发生HT的独立危险因素(P<0.05,P<0.01,表2)。

表2静脉溶栓后HT的多因素logistics回归分析结果

2.3溶栓后HT的多因素联合预测模型效能的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，模型预测值Y的曲线下面积为0.859(95%CI:0.770～0.947),敏感性为82.4%,特异性为84.8%,模型预测值Y的最佳临界值为0.201(图1)。

图1溶栓后HT发生的多因素联合模型预测效能的ROC曲线分析

3、讨论

AIS具有高发病率、高致残率、高病死率等特点，根据指南推荐，对缺血性脑卒中发病在静脉溶栓时间窗4.5h内患者，予以阿替普酶静脉溶栓治疗是首选方法，同时溶栓后HT也成为潜在的并发症。本研究118例患者使用阿替普酶溶栓治疗，17例出现溶栓后HT,HT发病率为14.4%。

在临床病史与溶栓后出现HT风险评估方面，本研究发现，与无HT组比较，HT组具有更高的冠心病、心房颤动及HMCAS发病率，这提示冠心病、心房颤动及HMCAS是静脉溶栓脑HT的危险因素[3,4]。HMCAS是提示急性大脑中动脉闭塞的征象，对于急性脑梗死的诊治和预后判断具有积极的意义，该征象形成的机制多认为是与栓塞有关[5]。心房颤动患者出现CE的部位多在大脑中动脉，心房颤动形成的栓子体积大，且多为陈旧性血栓，这使得静脉使用阿替普酶溶栓的再通率低。同时急性脑梗死使得病变血管难以快速建立侧支循环代偿，因此缺血组织的损伤和栓塞血管壁破坏更加严重，这都是导致溶栓后出血风险升高的原因。

在病变的责任血管与溶栓后出现HT风险的评估方面，在本研究中，HT组患者的责任血管均为前循环血管，其出血风险较后循环显著增高，这与相关研究一致[6]。同时不同TOAST分型患者的HT发生率不同，其中CE型和SUE型患者HT发生率明显高于SAO型。SAO多为腔隙性梗死病灶，是小穿支动脉的玻璃样变和纤维素样坏死所致，其病灶小、且离散不规律，神经功能缺损程度相对较轻，梗死后HT风险相对较低。CE多见于心源性栓子脱落直接导致动脉急性闭塞，周围侧支循环无法快速建立，因此受累面积多较大，脑梗死神经功能缺损程度也重，出现HT风险较大。

本研究发现，ASPECTS0～8分患者HT发生率明显高于ASPECTS9～10分患者。研究发现，ASPECTS与静脉溶栓后HT呈负相关，与本研究结果符合[7,8]。另外，NIHSS评分越高，患者神经功能缺损越严重，临床预后越差。基线NIHSS评分不但可作为溶栓预后判断的危险因素，也可作为预测静脉溶栓后出现HT的危险因素。研究显示，NIHSS评分越高，静脉溶栓后HT发生率越高[9]。本研究HT组的NIHSS评分明显高于无HT组，这与相关研究一致[10,11]。

本研究多因素logistics回归分析纳入前期筛选出的与溶栓后HT相关的指标，包括心房颤动、冠心病、高血压、HMCAS、年龄、血小板计数、ASPECETS、基线NIHSS评分等，通过计算方程预测值Y,并绘制ROC曲线发现，其曲线下面积为0.859,敏感性为82.4%,特异性为84.8%。由此可见，多因素logistics回归方程计算预测值，对于溶栓后出现HT的预测判断较高的准确性、特异性和敏感性，模型的诊断效能优于国外同行的研究[12]。此外，在本研究中部分单因素分析显示与溶栓后HT相关的指标，如前循环病变、TOAST分型等，虽然2组有统计学差异，但由于本研究的样本量限制，上述指标均有出现缺失值情况，为避免纳入方程时出现统计误差等情况；同时结合临床工作，在急诊溶栓评估过程中，纳入TOAST分型等指标势必会延长入院到静脉溶栓时间，影响溶栓疗效和患者预后，因此未被纳入方程。

综上所述，本研究发现，心房颤动、冠心病、高血压等病史，HMCAS、年龄、血小板计数、ASPECTS、基线NIHSS评分等指标均可作为影响溶栓后HT的危险因素，通过多因素联合建立的预测模型对于HT风险的预测和评估有着积极的意义，同时本研究也有一定的不足之处，如样本量小、缺乏多中心的验证等，因此为了简化临床评估流程，便于临床推广和使用；将来会扩大样本量，进一步进行模型的内部及外部验证，建立更加完善和全面的预测模型量表。

李鑫,李琼莉,王军伟,杨涌涛,陈亮,郑方硕,徐新献,展群岭,金戈.急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化的多因素联合预测模型研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(04):430-432.