心脏骤停(cardiac arrest, CA)是受到广泛关注的公共卫生问题，对社会以及家庭的影响巨大。在欧洲CA的发生率接近每年每千人2次[1],在美国每年约有35万名成年人出现院外心脏骤停(out-of-hospital cardiac arrest, OHCA)[2],而我国调查显示每年发生心源性猝死的人数在54万左右。CA的早期死亡率非常高，21世纪初OHCA的生存率总体仅为3%～4%[3],而随着近年来院外心肺复苏能力的普及以及早期除颤设备的应用，许多OHCA患者可以存活至医院接受进一步治疗，但研究显示OHCA患者的存活率仍低于15%,而院内CA患者的存活率也仅约22%。这些死亡大多发生在心肺复苏后，死亡原因很大一部分为心脏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome, PCAS)[4]。CA期间的无血流灌注、心肺复苏期间的血流低灌注以及自发循环恢复后的缺血再灌注损伤，是导致PCAS的主要原因[5]。迄今为止，尽管PCAS在临床研究中非常受重视，但是对于其治疗还没有特异性的措施，目前的治疗方法主要以支持性为主[6]。而且很多临床上提出的治疗手段也存在争议，本文将对近年来PCAS研究的热点问题及争议进行逐一论述。

1、PCAS主要的病理生理学表现

1.1 致使CA的基础病因的影响

当心肺复苏术后自主循环恢复(return of spontaneous circulation, ROSC),识别和处理CA的病因就成为关键任务。CA的病因分为心脏性和非心脏性。没有明显原因的患者通常被归类为心脏病患者，应立即进行心电图检查，复苏后心电图ST段抬高的患者中，严重冠状动脉疾病的患病率为70%～95%[7],即使患者处于昏迷状态，仍强烈建议对此类CA后患者进行早期的再灌注治疗[8]。然后，还要进一步完善实验室检验和影像学检查对CA的原因进行分析[9]。此外，创伤作为CA常见的病因之一，其预后往往较差。由于创伤性CA的病理学基础常常是失血性休克和张力性气胸，因此会强调快速的液体复苏以及现场的胸腔穿刺减压，这与前述的CA病因的处理不尽相同。

1.2 缺血再灌注损伤

缺血再灌注的特征是血流灌注受限，然后再恢复。组织的缺血减少了其氧气和营养的供应，最初可通过机体降低全身代谢率进行代偿。但是持续存在的缺血状态会导致细胞出现损伤[10]。CA后产生的缺血再灌注损伤程度与无血流灌注和低血流灌注的持续时间呈正比，而再灌注损伤是与活性氧的快速产生和循环恢复后促炎免疫细胞的聚集相关。CA后缺血组织会直接启动炎症级联反应。此外肠黏膜缺血会造成脂多糖透过其转运到血液中，细胞代谢的衰竭和高氧状态产生的活性氧也会促进炎症级联反应从而加重再灌注损伤[11]。炎症级联反应的机制涉及先天性免疫系统和适应性免疫系统以及补体系统。先天性免疫系统由内源性分子激活，称之为损伤相关分子模式，可在细胞损伤时产生或释放，特别是在再灌注的初始阶段，固有免疫细胞在炎症浸润中占有主要优势。而适应性免疫系统则负责T淋巴细胞及其产物的活化，从而造成了组织的损伤[12]。此外，体液免疫的激活也会导致更进一步的组织损伤产生[13]。最后，补体系统会通过将健康组织与细胞碎片以及凋亡和侵袭细胞区分开来发挥其作用。

1.3 心肌损伤

CA后的心肌损伤是ROSC后的常见表现，主要表现为心脏指数降低、左心室射血分数降低和舒张期功能障碍，同时还常伴随毛细血管渗漏导致的血管扩张状态。CA后的心肌损伤是通过缺血再灌注损伤、儿茶酚胺作用和细胞因子诱导的心血管功能障碍共同引起的。此外，心肺复苏术也可导致心肌损伤，这种损伤最初是由胸部按压导致，在复苏过程中使用肾上腺素也会增加心脏氧耗从而导致心肌损伤和心律失常出现[14],在电除颤的过程中使用的能量值也与心肌损伤呈正比。

1.4 脑损伤

CA后脑损伤可分为原发性脑损伤和继发性脑损伤，前者在CA后立即发生，后者在ROSC后发生[15]。尽管只占体重的2%,但大脑接受了总心输出量的15%～20%来维持组织稳态[16]。脑组织的生存能力非常依赖于氧和能量底物(即葡萄糖)的持续供应，脑血流灌注的停止会导致脑活动的立即中断。由于缺乏固有的能量储存，神经元特别容易缺血，细胞损伤会在缺乏脑血流灌注时即刻开始。在细胞水平上，缺血导致有氧代谢的停止，随之而来的是三磷酸腺苷的耗竭。三磷酸腺苷的耗竭导致能量依赖型钠、钾离子泵失去作用，进而导致钠和水的大量内流造成细胞水肿。钾的流出和细胞膜的去极化也会在随后发生，从而导致电压敏感性钙通道的开放和细胞内钙的涌入。在心脏停搏和复苏期间，从MRI上已经可以观察到脑水肿的迹象[17]。随着自主循环的恢复，脑血流灌注得以恢复，但是缺血后脑血管的再灌注会触发一系列导致继发性脑损伤的反应。原发性脑损伤引起的细胞内钙离子的增加会导致谷氨酸的释放，谷氨酸是一种与细胞膜结合的兴奋性神经递质，它的释放会进一步引起细胞内钙离子内流和内质网胞质累积。随后钙离子依赖性裂解酶(蛋白酶类、磷脂酶类)的激活会加剧神经元的损伤。而钙离子依赖的线粒体功能障碍也随之发生，会导致细胞能量衰竭，进而释放促凋亡蛋白和活性氧，导致进一步的神经元损伤。脑组织再灌注损伤的另一个原因是先天免疫系统的激活和由此产生的组织炎症。这是由巨噬细胞和随着脑微血管内皮细胞迁移到神经元组织的循环白细胞启动的。激活的白细胞释放额外的细胞因子进一步放大了炎症反应。血脑屏障的通透性增加促进了白细胞的迁移，这也会导致血管源性的水肿发生[16]。

1.5 免疫抑制

CA后感染并发症很常见。研究发现67%的CA复苏患者出现了感染相关的并发症，其中肺部是最常见的感染部位。肺对感染的敏感性可能源于在CA期间气道失去了保护作用以及异物的吸入性损伤。CA后发生的严重炎症反应往往伴随着免疫抑制情况[18],这种免疫抑制最早可在CA后24 h出现。尽管CA后复苏的患者血清细胞因子水平升高，但其白细胞在脂多糖刺激下产生TNF-α和IL-6的能力受损。此外，与健康志愿者比较，CA后复苏的患者在病原因子刺激后淋巴细胞产生的IFN-c和IL-10的含量也显著减少。同时淋巴细胞减少的情况在CA后患者中也很常见，并且其数量与预后呈正相关性，研究发现死亡患者的淋巴细胞计数显著低于存活者[19]。而且神经系统状况良好的患者淋巴细胞计数也高于神经系统预后较差的患者。因此尽管淋巴细胞对炎症反应有促进作用会导致炎症级联反应加重，但淋巴细胞在CA后也可能起到相应的保护作用[20]。从机制上分析，CA会导致下丘脑产生促炎细胞因子TNF-α和IL-1β,从而激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴，研究表明使用糖皮质激素受体拮抗剂RU486抑制HPA轴可以减少CA后发生淋巴细胞减少的情况[21]。因此调节CA后的HPA轴可能会改善淋巴细胞计数，从而降低CA后感染的发生率。

2、PCAS的主要干预措施

2.1 缺血再灌注损伤控制

减轻缺血再灌注损伤的主要干预措施是早期血流动力学优化。此外，近期一些对吸入氙气的研究已显示出其作为神经保护和心脏保护剂的作用潜力。心肺复苏过程中使用硝普钠也被证明可以减少心肌缺血再灌注损伤，但这种效果仅在动物实验模型中显示出受益。近期一种在CA动物模型上可以提高存活率的药物亚硝酸钠也受到了研究人员的关注，但在人类临床试验中并未证实其可以改善患者的住院存活率[22]。PCAS的休克治疗类似于其他类型休克的治疗，包括优化前负荷、恢复灌注压和改善心肌收缩性以提高血流动力学稳定，从而防止休克的进展和器官的衰竭。复苏可以通过补液、升压药、正性肌力药物和血制品的输注来改善。去甲肾上腺素近期被视为一线升压药，与其他儿茶酚胺相比表现出较少的心律失常不良反应。对于正性肌力药物，多巴酚丁胺是CA后的推荐。血流动力学优化的目标之一是稳定平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)。但最佳的MAP水平仍不清楚，并且不同的患者亚组分型也会得到不同的结果[23]。

2.2 心肌损伤控制

当出现急性冠状动脉闭塞时，冠状动脉造影在冠状动脉介入治疗中具有潜在的诊断和治疗意义，因为对冠状动脉进行早期的血运重建可以减少心肌损伤及其不良后果，如心室功能障碍、心律失常、心力衰竭甚至死亡[24]。有证据表明从OHCA情况下抢救回来的患者中，高达70%有冠状动脉相关疾病，这进一步强调了冠状动脉血管再通的重要性。在识别急性冠状动脉闭塞方面，ROSC后ST段持续抬高具有良好的阳性预测值(85%)。研究表明早期进行冠状动脉血管干预有助于提高CA复苏后患者的生存率，因此对ST段抬高患者进行早期血管造影的指征已经得到了很好的确立。但是在没有ST段抬高的患者中，考虑到手术的成本和风险，行血管造影能否受益仍然是当前争论的一个话题。此外，在有持续性休克的患者中可以考虑使用机械循环支持装置改善心肌损伤和全身血供，如主动脉内球囊反搏装置和复苏性血管内球囊闭塞装置[25]。另外，在部分难治性室性心动过速和室颤的CA患者(定义为电除颤或电复律>3次、应用抗心律失常药物后复发的心律失常)中也可从体外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)装置中受益[9]。在一项近期关于难治性CA的临床试验中[26],30例难治性室性心动过速和室颤的CA患者被随机分配到ECMO组和标准治疗组，结果显示标准治疗组15例患者中仅1例(6.7%)存活至出院，而早期ECMO辅助复苏组的14例患者中6例(42.9%)存活至出院。而且在6个月随访时，关于生活质量的比较ECMO组也优于标准治疗组。因此对于血流动力学不稳定和难治性心律失常的患者，可以考虑使用机械循环支持装置降低对心肌的损伤。

2.3 脑损伤控制

减少脑损伤的干预措施包括通气策略的管理、早期血流动力学优化、体温管理以及癫痫控制和镇静等。通气策略应避免持续低氧血症和长期的高氧血症，因为这两者都与更差的预后相关[27,28]。尽管低氧血症被认为会加重缺血性脑损伤和其他器官的损伤，但高氧血症也会导致再灌注后的氧化应激、自由基形成并造成器官损伤。对于是否常规进行抗癫痫治疗，近期的一项研究纳入了172例CA后昏迷患者，结果显示在3个月时，抗癫痫治疗组和标准治疗组间的存活率和神经系统预后并没有差异，但是脑电图提示非周期性放电模式的患者在积极的抗癫痫治疗后似乎有所受益[29]。心肺复苏后持续性镇静被认为可以最大限度地减少对神经元组织的代谢需求，因此对于血流动力学稳定的患者可考虑使用镇静药物[30]。

3、PCAS的主要治疗争议

3.1 氧代谢与氧疗

在复苏期间组织缺氧的风险与高氧造成的潜在伤害之间的取舍导致了对昏迷的CA患者的最佳血氧饱和度治疗目标的不确定性。在心肺复苏ROSC前，传统的做法是为肺部通入浓度100%的氧气，但高比例的氧气通入可能会增加再灌注脑损伤的风险。最近的一系列试验评估了机械通气的ICU患者和OHCA后复苏患者的通气策略的控制目标[31,32,33,34]。以较低的FiO2、PaO2或SpO2为目标的通气策略与以较高目标的通气策略比较，临床结果差异无统计学意义。因此近期进行了一项关于CA后减少氧气供应的试验[33],425例在院外心脏骤停ROSC的患者中，干预组仅维持90%～94%的氧饱和度，而标准救治组则维持氧饱和度在98%～100%。结果表明干预组214例患者中82例(38.3%)存活至出院，而标准救治组211例患者中101例(47.9%)存活至出院，2组比较差异无统计学意义。但干预组31.3%(67例)的患者和标准救治组16.1%(34例)的患者在进入重症监护前发生了缺氧情况，此试验由于COVID-19爆发导致提前终止，因此该试验并没有达到预定的入组人数从而限制了研究结果的可靠性。但是大多数患者因心脏原因导致CA,而低氧对心脏、脑细胞的损伤显而易见。所以这项研究的结果强调了在ROSC后不要限制吸入氧浓度直到可以可靠地进行血氧值的监测。

3.2 体温控制

低温的神经保护作用在一些早期的实验模型中得到了很好的证明，其主要病理生理机制包括降低脑代谢、抗炎作用、抑制兴奋毒性神经递质释放和防止细胞凋亡。但是近期人们对CA后低温的益处产生了怀疑。首个体温管理的试验对OHCA昏迷患者的36℃与33℃目标体温进行了比较，研究发现2组在全因死亡率和神经功能方面差异无统计学意义。最近的一项试验将33℃与常温进行了比较(如果体温超过37.7℃则使用物理降温至37.5℃)[35],6个月时2组间全因死亡率差异无统计学意义，但是伴有血流动力学不稳定的心律失常在33℃组中更为常见。目前的指南建议CA后的昏迷患者应保持72 h的体温控制，主要目的是预防发热[36],目前没有足够的证据支持或反对将体温控制在32～36℃或是CA后早期进行低温干预，因此不建议在ROSC后立即使用降温措施和快速输注静脉冷液体。另外一项试验比较了体温在36℃时维持36 h与72 h的差别[37],发现90天时全因死亡率和出院时的综合结果差异亦无统计学意义。虽然低体温控制的理论基础存在，但尚没有有力的临床证据证实这一观点。

3.3 冠状动脉再灌注

如果CA是由急性冠状动脉闭塞引起的，必须紧急进行诊断和心肌再灌注，以防止进一步的心肌损伤[38]。近期的一项研究记录了OHCA和ST段抬高型心肌梗死患者的治疗时间与死亡率之间的线性关系[39]。研究表明在100例需要进行经皮冠状动脉介入治疗的OHCA心源性休克患者中，每延迟10 min治疗就会导致2.09例额外的死亡。对于心电图上没有持续心肌缺血或ST段抬高迹象的患者进行冠状动脉造影的最佳时机一直存在争议[40]。最初对没有ST段抬高患者的观察性研究结果表明，早期(时间<24 h)血管造影组比延迟造影组或无造影组有更好的存活率和神经预后结果。然而最近的3项大型随机对照试验表明，早期血管造影对无ST段抬高的患者并没有显示出受益[41,42,43]。最近一项比较早期和延迟冠状动脉造影的随机对照试验的荟萃分析指出[44],共有1 167例患者接受了早期(120 min内或尽快)或延迟(神经系统恢复后或至少6～24 h后)冠状动脉造影，早期冠状动脉造影组的全因死亡率为44.6%,延迟组为40.2%,2组比较差异无统计学意义。尽管目前的指南表明，CA后没有ST段抬高但血流动力学仍不稳定的患者需要进行紧急冠状动脉造影[6],但最近的一项观察性研究显示，在没有ST段抬高的血流动力学稳定和不稳定OHCA患者中急性冠状动脉闭塞的发生率差异无统计学意义[45]。因此对于心电图上没有ST段抬高迹象的CA患者，是否早期启动冠状动脉造影仍需进一步的研究进行证实。

3.4 血压与血糖控制

早期的观察性研究表明较高的MAP水平会带来更好的脑供氧和神经系统预后[46],从而增加患者存活率[47]。然而，近期一项基于不同MAP目标的随机对照试验研究并没有显示出生存率统计学意义上的差异性[48]。尽管也有研究证实以高MAP水平为目标的血流动力学管理与较低的肌钙蛋白值相关，这可能会在一定程度上减少心脏的损伤[49],但是这种心脏损伤的减少是否有临床意义尚未可知。尽管目前推荐血流动力学管理应由血压来指导，但最佳的MAP水平仍不清楚，因此合理的血压控制目标还需要进一步的研究进行论证。

尽管一些研究表明在OHCA复苏的患者中血糖升高与预后不良有关，但尚不清楚严格的血糖控制能否改善临床结果。严格的血糖控制往往会导致意外的低血糖，这可能会进一步损伤正在恢复的神经元。在CA患者中一些小样本量的随机对照试验中并没有显示出严格血糖控制对30 d死亡率的益处。通常建议ROSC患者的血糖控制目标更温和，可维持在140～180 mg/dL,并避免低血糖的出现[6]。

4、小结

PCAS是CA复苏后的一种复杂的、涉及到多个系统的临床表现。充分探索及理解该疾病的病理生理学过程对于发现新的治疗策略和获得更好的预后有很大的帮助，目前根据病理生理学的研究发现已经制定了多种相关的治疗策略，用来试图控制和预防PCAS。然而这些策略能否降低患者的功能障碍以及死亡率，还需要进一步的临床试验加以验证。即使一些从理论上分析合适的方案，实际临床效果也不一定符合预期，还需要进一步的探索和研究。

参考文献:

[18]靳贝贝,龚平.心肺复苏后机体免疫功能的变化[J].临床急诊杂志,2022,23(11):759-763.

[38]喻珮,徐承义,宋丹.急性心肌梗死后心脏损伤修复的研究进展[J].临床心血管病杂志,2023,39(7):558-562.

文章来源:齐鹏,朱海燕.心脏骤停后综合征的研究进展[J].临床急诊杂志,2024,25(04):207-212.