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直接口服抗凝药逆转剂基于最新指南与循证医学的疗效与安全性分析

2020-08-03 289 上传者：管理员

摘要：直接口服抗凝剂（DOAC）已逐渐取代传统抗凝药，其出血风险虽不高但仍需有效处理。DOAC逆转策略包括应用特异性逆转剂和凝血酶原复合物（PCC），但如何选择使用仍需循证证据指导。本文从指南及循证证据出发，探讨分析ANNEXA-4研究和PCC-前瞻性研究中逆转剂andexanetalfa和PCC的疗效与安全性。这两项研究使用了相同的止血效果评估标准，andexanetalfa治疗12h内患者临床止血和颅内止血效果“非常好/良好”的比例分别为79%和80%,PCC治疗患者相应的比例分别为85%和76%;andexanetalfa治疗随访30d内患者发生血栓栓塞事件和死亡率分别为18%和15%,PCC治疗患者相应发生率分别为8%和14%。推断特异性逆转剂andexanetalfa和PCC对DOAC相关出血的止血效果和安全性均相同。

关键词：
andexanetalfa
Ⅹa因子抑制剂
凝血酶原复合物
止血效果
直接口服抗凝剂
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近年来直接口服抗凝剂（directoralanticoagulants,DOAC）的应用越来越广泛，逐渐取代传统抗凝药成为临床一线的抗凝药物。尽管与传统抗凝药物相比，DOAC的出血风险相当或更小，但依然存在一定的出血风险[1]，此时抗凝药物逆转剂的使用对于抗凝后出血的处理具有重要作用。目前美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准的DOAC特异性逆转剂包括用于逆转直接凝血酶抑制剂达比加群的idarucizumab，以及逆转Ⅹa因子抑制剂的andexanetalfa[2,3]。此外，非特异性的止血药物如凝血酶原复合物（prothrombincomplexconcentrate,PCC）和活化的凝血酶原复合物（activatedprothrombincomplexconcentrate,aPCC）也可被用于逆转DOAC[4]。那么临床应用中对于DOAC，如何合理选择逆转剂呢？本文将从最近发布的两大指南——2019年3月北美抗凝论坛发布的《直接口服抗凝药的逆转指南》[4]和2019年2月美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）发布的《肿瘤相关静脉血栓栓塞临床实践指南》出发[5]，来探寻DOAC逆转剂的选择问题。

1、指南推荐：特异性逆转剂和PCC均可用于逆转DOAC的作用

北美抗凝论坛《直接口服抗凝药的逆转指南》的建议指出[4]：对所有发生DOAC相关大出血的患者建议采用支持性措施；而逆转剂仅用于危及生命、重要器官或采用最佳支持性措施仍未控制的出血，同时需有明确证据或合理预期患者具有临床意义的血浆DOAC水平的情况；对于Ⅹa因子抑制剂或Ⅱ因子抑制剂相关大出血，或因紧急手术需逆转抗凝作用时，推荐采用特异性逆转剂；如没有特异性逆转剂时，建议使用aPCC或4因子凝血酶原复合物（4-factorprothrombincomplexconcentrate,4F-PCC）[4]。·

最新的《肿瘤相关静脉血栓栓塞临床实践指南》[5]建议：特异性逆转剂可用于逆转达比加群的抗凝作用；但相关研究数据有限，所以指南优先推荐aPCC或者重组人凝血因子Ⅶ用于致命性出血；当患者肾脏清除率下降、甚至肾功能衰竭时，除了使用达比加群特异性逆转剂外，建议同时进行血液透析（含使用活性碳滤网）。对于利伐沙班，该指南也推荐特异性逆转剂、aPCC和4F-PCC用于逆转其抗凝作用[5]。

为什么2019两大指南同时推荐特异性逆转剂和PCC用于逆转DOAC的作用？主要归因于相关的临床研究提供了有力的循证依据。

2、循证验证：特异性逆转剂和PCC对DOAC相关出血的止血效果和安全性相同

对于DOAC逆转剂的作用，主要从逆转效率（疗效）和血栓栓塞风险（安全性）两方面进行评估。RE-VERSE-AD研究[6]已经证实idarucizumab可有效逆转达比加群的抗凝作用。而在临床上，Ⅹa因子抑制剂的逆转策略更具挑战性[3]。因此我们以逆转Ⅹa因子抑制剂为例，从两项人群特征基本一致的研究——ANNEXA-4研究[7]和PCC-前瞻性研究[8]，来分别探讨特异性逆转剂与PCC用于危及生命大出血的疗效和安全性。

ANNEXA-4研究[7]是一项多中心、前瞻性、开放性、单臂研究，入组了67例使用Ⅹa因子抑制剂后18h内发生急性大出血的患者，其研究药物andexanetalfa(andexanet），是一种重组的人Ⅹa因子诱饵蛋白，能够特异性逆转Ⅹa因子抑制剂[3,7]。所有患者均在入院后15～30min内给予andexanet首次静脉注射，随后2h持续静脉输注。该研究的主要终点是输注andexanet后12h，抗Xa因子活性的百分比变化和止血效果的评估，即按照症状的改善分为“非常好/良好”的比率。PCC-前瞻性研究[8]是一项多中心、队列研究，入组66例使用Ⅹa因子抑制剂后发生大出血的患者，且患者入组时均已采用固定剂量PCC2000U进行了治疗。主要疗效终点是由急诊医生或责任医生根据其参考评估标准，评估具有良好的PCC疗效的患者比例，主要安全终点为使用PCC后7d内血栓栓塞事件的发生情况。

两项研究人群年龄相近，均随访30d，主要出血类型为颅内出血和消化道出血；但PCC-前瞻性研究以颅内出血（36%）为主，而ANNEXA-4研究以消化道出血（49%）为主。此外，PCC-前瞻性研究中逆转剂给药时间更晚（见表1）。两项研究的止血效果标准均参考了Sarode等[9]的PCC评估研究，即将血肿量与基线相比增加幅度≤20%定义为“非常好”，20%～35%为“良好”，>35%则为“较差/无效”。ANNEXA-4研究结果显示，andexanetalfa治疗后12h内“非常好/良好”的临床止血和颅内止血效果比例分别为79%和80%,PCC治疗患者相应的比例分别为85%和76%[7,8]。PCC研究所得的“良好（65%）/中等（20%）”止血比例与ANNEXA-4研究中的“非常好（66%）”和“良好（13%）”比例基本接近；之所以重新命名，是因为“非常好”容易使人对结果产生过于乐观的印象。上述研究结果表明特异性逆转剂andexane与PCC的临床有效止血效果以及颅内出血的有效止血效果相似（见表2）。然而目前仍缺乏PCC与andexanetalpha的直接比较研究，上述两个研究设计上也还存在一些差异，如PCC-前瞻性研究是非干预性研究，无法做药物水平检测或在特定时间点重复影像诊断；且研究中患者最后一次使用利伐沙班或阿哌沙班与PCC治疗之间的时间间隔也比ANNEXA-4研究更长。因此两者具体差异与否，仍有待于进一步的探索。

表1ANNEXA-4和PCC-前瞻性研究人群基线特征

表2ANNEXA-4和PCC-前瞻性研究中颅内出血逆转效果为非常好/良好的比较

ANNEXA-4研究中，患者随访30d内血栓栓塞事件发生率和死亡率分别为18%(12/67）和15%(10/67）；其中3个血栓栓塞事件发生在逆转剂使用后3d内，其余发生在第4天至第30天[7]。而PCC-研究血栓栓塞事件发生率和死亡率分别为8%(5/66）和14%(9/66),5个血栓栓塞病例分别发生在PCC使用后第1、2、9、12和22天，且前4个事件均发生在重启抗凝治疗之前[8]。结果比较所得PCC-前瞻性研究的血栓栓塞发生率相对较低。两项研究入组的患者都是血栓高危患者，并在出血时大多已中断抗凝治疗，但PCC-前瞻性研究中逆转剂给药时间更晚，且其在中位5d后恢复抗凝治疗的患者比例为62%，而AN-NEXA-4研究为27%；后者研究中12例栓塞患者中仅有1例重启抗凝治疗[8]。综上分析，两项研究的安全性结果相似。

综上，从ANNEXA-4研究和PCC-研究可以发现，当发生Ⅹa因子抑制剂相关的颅内出血等需要使用逆转剂时，特异性逆转剂和PCC的止血效果及安全性均相同。此外，使用特异性逆转剂或PCC后，血栓栓塞事件多发生在重启抗凝之前。然而这两项研究也都存在一定的局限性，如均缺乏对照组，以致无法确认这些药物的逆转效果对临床重要性的影响。尽管如此，这些研究结果仍为临床医生使用DOAC后的止血选择提供了重要参考依据。

李晓强.从最新指南与循证医学看直接口服抗凝药逆转剂的疗效与安全性[J].临床药物治疗杂志,2020,18(07):1-3.