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生物可降解封堵器研究进展

2021-01-06 329 上传者：管理员

摘要：介入封堵手术已成为房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等先天性心脏病的首选治疗方法。既往介入封堵术中植入的封堵器多为镍钛合金封堵器,易诱发传导阻滞等多种术后并发症。生物可降解封堵器可有效避免镍钛合金封堵器的缺点,目前对其的研究多处于动物试验或临床试验阶段。本文就生物可降解封堵器在房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭中应用的研究进展作一综述。

关键词：
先天性心脏病
卵圆孔未闭
室间隔缺损
房间隔缺损
生物可降解
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先天性心脏病(congenitalheartdisease,CHD)是常见的先天性心血管畸形,发病率为0.8%,严重危害儿童身心健康[1]。外科手术是传统治疗CHD的主要方法,但具有创伤大、恢复时间长、遗留永久瘢痕等缺点。随着医疗技术的不断发展,介入封堵手术已成为房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等CHD的首选治疗方法,具有创伤小、不留瘢痕、住院时间短、并发症少等优点。1974年King等首次报道经皮行房间隔缺损封堵术[2]。1992年Bridges等首次将卵圆孔未闭封堵器作为房间隔缺损封堵器的衍生物进行描述[3]。1997年瑞士学者Amplatz和Meier推出第一款专用的卵圆孔未闭封堵器即Amplatzer封堵器[4],其植入过程简单,封堵效果良好,安全性较高。Amplatzer封堵器(图1)是由镍钛合金网制成的双盘状结构,具有自膨胀性,介入术中先释放左房盘,调整位置合适后释放封堵器腰使其完全置于缺损中心并咬合,随后释放出右房盘,左、右房盘卡在缺损的两侧可维持封堵的稳定性[5]。但介入封堵术后可发生封堵器移位、严重心律失常等不良反应[6,7,8],且镍钛合金材质的封堵器长期留在体内,可引起镍过敏、中毒,甚至可能诱发癌症[9]。因此,生物可降解封堵器成为近年来CHD治疗研究的热点。本文就生物可降解封堵器在房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭中应用的研究进展综述如下。

图1Amplatzer封堵器

1、生物可降解材料

生物可降解材料是传统生物相容性材料、不可生物降解高分子材料的一种替代品。聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯等可降解聚合物及其共聚物具有良好的生物相容性,是目前人体组织工程学研究的热点。可降解聚合物生物材料在体内完全降解不需特殊酶的参与,而是通过主链上不稳定的酯键水解成低聚物,再进一步降解为水溶性的小分子进入体液,被巨噬细胞、嗜中性粒细胞等吞噬,或被分解为CO2和水经肾脏和肺排出体外[10,11]。文献[12]报道,聚乳酸可通过与聚乙二醇、聚乙醇酸或右旋糖酐等聚合物共聚的形式改变材料的表面性质获得理想材料,用于可吸收外科缝线、医用防粘连材料、骨科内固定材料等领域。左旋聚乳酸(poly-L-Lacticacid,PLLA)是聚乳酸的左旋构象,具有较强的抗张力强度、良好的生物相容性和弹性模量,在37°左右的恒温血液中能够自然缓慢降解,完全吸收的时间2年以上,其降解的中间产物是乳酸,终产物是CO2和水,对组织无蓄积,不会引起迟发性的组织炎性反应,是医学领域应用较广泛的可降解生物材料。文献[13]报道,在韧带和肌腱重建中,PLLA材料制成的人工韧带和可吸收螺钉能在较长时间保持较高的固定强度。聚羟基乙酸是第一种用作可吸收手术缝线的高分子聚合物,在可吸收缝线制备原料中占重要地位,聚羟基乙酸共聚物还可作为药物的可蚀性载体,广泛应用于蛋白质及多肽类药物的释放。聚己内酯及其共聚物在骨组织工程、药物释控载体中的应用较广泛。

2、生物可降解封堵器

经皮介入封堵术中使用的封堵器的骨架结构多数为镍钛金属,但镍钛金属的持续机械性压迫可引起迟发的房室传导阻滞,还可引起金属过敏、封堵器相关血栓等多种潜在并发症。此外,植入镍钛金属封堵器者无法行心房颤动射频消融及二尖瓣、左心耳介入手术等。理想的封堵器应该是能引导自身组织沿封堵器边缘覆盖并在修复缺损后逐渐被吸收,以尽可能地减少金属植入物引起的远期并发症。近年来,国内外科研团队积极研究生物可降解材料的封堵器,并取得了一定成果。

2.1BioSTAR封堵器

2006年,美国非损伤微测技术医疗中心研发出一款部分可降解型BioSTAR封堵器[14]。BioSTAR封堵器骨架为无磁镍钴铬钼合金(MP35N),是2个互相连接的伞状结构,两侧的带有中央和中臂铰链的MP35N线框臂覆盖可吸收的胶原膜(图2)。胶原膜为从猪黏膜下层提取的高度纯化的Ⅰ型胶原,即用碱、螯合剂、酸和盐处理机械剥离的猪小肠,去除其黏膜层、肌层和浆膜层,以及细胞、细胞碎片、核酸、脂质和其他细胞外基质蛋白如糖胺聚糖和蛋白聚糖等非胶原成分,结构完整、细胞相容性强。数层胶原膜粘合起来制成胶原层补片,再缝合到MP35N骨架上。植入BioSTAR封堵器后,胶原膜逐渐被宿主自身组织取代,只留下MP35N骨架。

图2BioSTAR封堵器

Mullen等[15]开展一项多中心、前瞻性临床研究,纳入58例房间隔缺损或卵圆孔未闭患者,其中57例成功植入了BioSTAR封堵器,术后30d及6个月行超声心动图检查,发现封堵成功率分别为92%、96%,其中5例在术后出现短暂性的房性心律失常,其余无明显不良反应,提示BioSTAR封堵器具有较好的封堵效果、较高的安全性。有学者[16]研究发现,62例卵圆孔未闭患者植入BioSTAR封堵器后,院内发生腹股沟血肿6例,术后1个月发生室上性心动过速7例,术后6个月发生短暂性脑缺血发作、心房颤动各1例,并发症发生率较低。有学者[17]于介入封堵术4个月后对卵圆孔未闭患者行经食管超声心动图检查,发现植入BioSTAR封堵器者的闭合率(93.7%)明显高于植入Amplatzer封堵器者(76.4%),且随访期间临床事件发生率较低。Suligoj等[18]研究纳入卵圆孔未闭患者97例,其中49例植入Biostar封堵器,48例植入Amplatzer封堵器,经食管超声检查结果发现,2组术后6个月闭合率分别为93%、89%,术后2年闭合率分别为92%、96%,且患者均未发生血栓、心包积液、卒中等并发症,认为Biostar封堵器对卵圆孔未闭的闭合率与Amplatzer封堵器相当。

但BioSTAR封堵器有一些潜在的并发症,如由MP35N骨架引起的心房穿孔、心包积液、反复发热和Dressler综合征[19,20]。Happel等[20]报道,BioSTAR封堵器植入后的早期并发症为心律失常,晚期并发症除发热、心包积液、残余分流外,封堵器金属骨架有可能成为危险的残留物刺入心包褶导致心脏穿孔。Vottero等[19]报道1例卵圆孔未闭患者,植入33mm的BioSTAR封堵器6个月后出现胸痛症状,因心源性休克入院后行超声心动图检查提示主动脉壁穿孔,行手术探查发现主动脉后根有活动性出血,是由封堵器的金属臂附着于左心房顶部导致升主动脉穿孔引起,穿孔原因可能是封堵器被覆的胶原膜部分被吸收后导致支架移位。BioSTAR封堵器的主体结构是MP35N骨架,未能实现完全生物可降解,但其设计理念体现了合金封堵器向可降解封堵器发展的趋势。

2.2PLLA封堵器

PLLA封堵器是一种可生物降解的房间隔缺损闭合装置,采用PLLA材料编织而成,是具有自膨胀和可回收性能的双圆盘框架结构,锁定系统一侧与左盘相连,另一侧与输送系统相接。封堵器释放后,通过控制锁定系统,可以处于“解锁”或“锁定”状态(图3)。在2个PLLA伞盘上各设计了数个X线显影点,方便X线下的观察,有利于介入操作。Li等[21]研究结果发现,PLLA封堵器植入房间隔缺损猪模型后显示出良好的内皮化和降解性;对5例房间隔缺损患儿[缺损直径为(13.6±2.7)mm]于超声引导下植入PLLA封堵器,术后1、3、6个月随访时完全闭合无残余分流者分别为3、4、4例,未发生主动脉瓣或二尖瓣关闭不全、新发心律不齐等不良事件,未发生PLLA封堵器移位,认为PLLA封堵器用于中小型房间隔缺损有效、安全、可行。但PLLA封堵器的远期疗效尚需进一步观察。

图3PLLA封堵器

2.3DoubleUmbrella封堵器

DoubleUmbrella封堵器由2个伞盘和中间的连接杆组成。左伞盘辐条材料为聚已内酯,右伞盘辐条及连接杆、伞盘的材料为丙交酯己内酯共聚物,具有更好的锚定性及良好的回弹性。有学者[22]制备卵圆孔未闭猪模型,经开胸手术植入DoubleUmbrella封堵器(图4),术后1个月行超声心动图检查,发现封堵器未移位,未出现残余分流;处死动物后检查封堵器发现其机械强度、内皮化性良好,但免疫组织化学检查可观察到缺损处有大量的炎症细胞、出血和血栓形成以及纤维肉芽组织和结缔组织。此外,该研究还发现DoubleUmbrella封堵器的2个伞盘若同时在一侧的心房内打开,则无法完成有效封堵,而此时若撤出封堵器将破坏封堵器结构,只能换用新的封堵器,操作难度较大。DoubleUmbrella封堵器是否可完全降解仍需长期随访观察。

图4DoubleUmbrella封堵器封堵过程

2.4ChineseLantern封堵器

ChineseLantern封堵器形状酷似中国灯笼,由头膜、腰、尾膜3个柔软部分及锁管、头管、尾管、环线4个框架部分组成,框架采用聚L半胱氨酸材料,PLLA膜作为盘状结构。封堵器腰的长度取决于心脏间隔的实际厚度,以达到更契合的封闭效果。封堵过程中通过收缩环线、折叠头膜和尾膜封堵缺损。与DoubleUmbrella封堵器比较,ChineseLantern封堵器因其特殊的收缩机制具有较强的回收能力,还具有重新定位能力,术中可重新调整或撤出封堵器,提高了术中操作的容错率。有学者[23]制备房间隔缺损及卵圆孔未闭猪模型,经混合开放手术植入ChineseLantern封堵器,术后1个月X线影像显示封堵器位置稳定,超声心动图未发现右心房至左心房的残余分流,处死动物后发现封堵器内皮化良好、结构完整,仅在封堵器头膜部发现了少量血栓,分析可能由封堵器复杂的折叠机制所致,表明ChineseLantern封堵器治疗的有效性和安全性。但ChineseLantern封堵器释放过程的操作较复杂,其在锚定力及覆盖面方面仍有不足,尚需进一步改进。

2.5聚对二氧环己酮(plydioxanone,PDO)封堵器

戴柯等[24]将PDO作为网架制成全生物可降解封堵器。封堵器呈双盘型,用圆柱体连接左、右房盘,左房盘内缝3层聚乳酸无纺布,右房盘与递送杆相连。对10只房间隔缺损(缺损直径8～10mm)模型猪应用该封堵器进行封堵,均成功,未出现残余分流、心律失常、感染等并发症;分别于术后1、3、6个月处死动物,可观察到封堵器未发生移位,新生内膜组织从边缘逐渐完全覆盖封堵器,表面无赘生物及血栓形成,提示该封堵器治疗房间隔缺损安全、有效。但封堵器释放过程中需X线、经食管超声监测,若操作时间过长封堵器易变形,其用于中大型房间隔缺损以及封堵的远期效果需进一步观察。

Bu等[25]对18只室间隔缺损模型犬经胸超声心动图引导下植入PDO骨架封堵器。该封堵器骨架为2个相同大小的扁平圆盘,盘内缝有PLLA织物和聚羟基乙酸,腰部高5mm、长6～7mm。结果显示,18只犬均成功植入封堵器,未出现严重并发症;术后第1、3、6、9、12和24个月处死犬后进行观察,发现封堵器未移位,无残余分流,内皮细胞在封堵器表面生长并逐渐覆盖封堵器,认为其具有潜在的应用前景。张凤文等[26]使用的封堵器以PDO单丝编织成封堵器骨架,PLLA无纺布为阻流膜,并对2例血流动力学异常的单纯性膜部室间隔缺损患者实施介入封堵手术,术后随访3个月,发现封堵效果良好,未见残余分流,随访期间未发生不良反应,未出现室间隔缺损再通。

宋书波等[27]改良输送系统装置,设计了不同角度的中空探条,并依据分流口位置选择合适的探条,在国内率先开展非体外循环下经腋下微创封堵术治疗室间隔缺损、房间隔缺损等,并取得了良好效果。该团队改良的输送系统装置精小,不受股动静脉内径的限制,走行距离较经皮介入封堵术短,切口较经胸剑下切口介入封堵术隐蔽,有效解决了可降解封堵器输送鞘直径过宽、低龄室间隔缺损患儿行经皮介入封堵术困难的问题,扩大了可降解封堵器适用年龄范围,且近中期随访结果显示患儿恢复良好。

3、结语

近年来生物可降解材料研究取得了较大进展,封堵器材料也由不可降解向部分可降解、完全可降解发展。以PLLA、PDO、聚L半胱氨酸等为骨架材料的完全可降解封堵器多处于动物试验阶段,部分已进入临床研究,并在小缺损封堵中显示出较好的效果和安全性。目前的生物可降解封堵器存在以下问题:(1)制作工艺稍较糙,操作不够便捷;(2)生物可降解材料的记忆性及回弹性较记忆金属差,封堵器释放后可能会发生一定程度的形变,影响封堵效果;(3)生物可降解材料在人体内的降解周期不够明确,降解速率较难把控,若封堵器过早降解可导致缺损再通;(4)有关生物可降解封堵器的临床研究较少,术后随访时间短,远期效果及并发症尚不明确。因此,生物可降解封堵器在房间隔缺损、室间隔缺损等中的临床应用价值需多中心、大样本量、长期的研究来证实。有学者[28]自主研制了丙交酯-三亚甲基碳酸酯-乙交酯三元共聚物材料,应用3D技术设计、打印出封堵器样本,并对其进行了生物相容性检验,发现该材料对细胞无明显毒性,对红细胞的破坏程度轻微,对血小板的变形程度与PLLA相仿,具有良好的生物相容性。随着材料科学的发展,生物可降解封堵器将有较大的进步空间、良好的发展前景,可取得更好的封堵效果。

参考文献：

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[12]曹燕琳,尹静波,颜世峰.生物可降解聚乳酸的改性及其应用研究进展[J].高分子通报,2006(10):90-97.

[24]戴柯,李奋,孙康,等.全生物可降解型房间隔缺损封堵器封堵猪房间隔缺损的实验研究[J].临床儿科杂志,2010,28(4):375-379.

[26]张凤文,孙毅,谢涌泉,等.完全可降解封堵器治疗膜周部室间隔缺损两例[J].中国胸心血管外科临床杂志,2018,25(7):636-638.

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