肝衰竭是多种病理因素引发的肝细胞大规模严重破坏，进而使肝脏发生严重的功能障碍。在实际诊疗过程中，通常以腹水、黄疸、肝肾综合征、感染等临床表征为主，并且常常伴随全身炎症反应综合征。其发病迅速，病情进展快，并发症多，病情十分凶险，甚至危及患者生命[1]。急性胰腺炎是由于胰腺内腺泡的胰酶被各种刺激因素引发而形成的炎症反应，甚至可导致器官功能障碍的急腹症[2]。肝衰竭合并急性胰腺炎的发生率约为40%[3]，而急性胰腺炎也可进一步加重肝损伤，导致肝功能进一步恶化，预后极差，病死率高[4]。急性胰腺炎的临床症状与肝衰竭的临床表现极其相似，易被忽略，出现漏诊。本文对肝衰竭并发急性胰腺炎的机制和预防措施进行阐述，为临床肝衰竭患者防治急性胰腺炎提供一定参考。

1、炎症反应

在肝衰竭病症的演变过程中，由M1巨噬细胞引发的炎症反应会释放出若干细胞因子，比如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、TNF-α和巨噬细胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）等，从而导致胰腺出现炎症反应。肝衰竭疾病的相关研究[5]已经表明，其发展期间，肝细胞核内的B细胞核转录因子（NF-κB）的表达水平会有显著升高。NF-κB激活是急性胰腺炎炎症进展的早期核心事件，肝衰竭过程中，体内的多种细胞因子表达水平明显升高，从而诱导急性胰腺炎的进展。细胞因子在肝衰竭过程中对胰腺的影响见表1。

在肝衰竭进展中释放的众多细胞因子构成了引发急性胰腺炎的物质基础。经过胆囊收缩素-8或卡巴胆碱这类胆碱类激动剂刺激后，蛋白激酶C会经历磷酸化和激活过程，进而激活NF-κB途径，并释放炎症因子，从而导致炎症反应的发生[17]。JAK释放炎症因子的途径与其相似。肝衰竭过程中释放的炎症因子TNF-α可以激活T淋巴细胞，刺激NF-κB信号通路的激活，诱发炎症反应的全身性进展[11,12]。TNF-α还可通过增加细胞间ICAM与血管细胞黏附分子水平，促进NO、活性氧簇及其他炎性细胞因子的产生[18]。P21活化激酶1可通过激活NF-κB和p38通路，促进TNF-α、IL-6、IL-1β炎症因子产生，介导炎症反应[19]。Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4）具备识别胰腺分泌的胰酶和多种细胞因子信号的能力，进一步释放出触发炎症反应的第一信号，从而引起瀑布样级联炎症。这一过程激活提高TNF受体关联因子6的蛋白水平，从而强化下游信号的传导并使NF-κB亚单位从细胞质转移到细胞核。在细胞核内，NF-κB转录因子刺激炎症细胞因子基因的表达[20]。在肝细胞中，高迁移率族蛋白1(HMGB1）是全身性炎症过程中最后出现且持续时间最长的晚期炎症介质，可通过与TLR4结合从而激活MAPK及NF-κB信号通路，促进炎症因子MIF的释放，进一步加重炎症反应[21]。NLRP-3炎性小体能够介导Caspase-1激活IL-1β、IL-18等炎症因子，加重急性胰腺炎过程中的炎症反应，甚至进一步诱导肝衰竭加重[22]（图1）。

2、十二指肠乳头功能障碍

十二指肠乳头功能障碍包括十二指肠括约肌狭窄及动力障碍两大类。十二指肠括约肌狭窄包括炎症、继发纤维化导致的十二指肠括约肌部分或全部狭窄。动力障碍是由于其正常生理运动发生改变、导致胆汁或胰液无法排入十二指肠。十二指肠乳头功能障碍不仅可以诱发炎症，还会导致肠道及胆道菌群失调，致病菌群增多[23]。在肝衰竭进展期间，肝脏的组织结构被破坏，胆汁通过胆总管经十二指肠括约肌流入十二指肠，十二指肠括约肌痉挛，胆汁逆流进入胰管[24]。导致胆胰管梗阻增加了胰管压力、胰蛋白酶原激活和胰腺的自消化，诱发急性胰腺炎[25]。腺泡内的胰蛋白酶原激活在胰腺炎中起到关键性作用，在胰蛋白酶原被特异性激活的转基因小鼠模型中，胰蛋白酶的活性增加，会出现组织水肿、血清淀粉酶、炎性细胞浸润和腺泡细胞凋亡诱发急性胰腺炎[26]，同时，十二指肠乳头功能障碍导致胰管细胞中的线粒体功能失常，进而导致胰蛋白酶原在胰管中过早激活，激发急性胰腺炎[27]。

3、肠道菌群失调

肠道菌群是指寄居在肠道中的各种微生物，其作用包括肠道防护、优化代谢、调控免疫系统、对抗炎症以及抗肿瘤等。肝衰竭情况下，菌群平衡会被打破。且菌群失调程度与肝细胞损伤程度呈正比。在肝功能逐渐衰竭的过程中，肠道菌群失衡，菌群过度增殖、菌群移位以及肠道黏膜屏障紊乱。这些不良状况，会进一步加速胰腺炎的发生发展。肠道乳酸菌的减少以及潘氏细胞的功能障碍会加重胰腺的损伤[28]。而肝衰竭过程中出现的大肠杆菌移位，造成肠道炎症反应，猜测人NOD样受体家族蛋白3(NLPR3）可能是肠道菌群-胰腺炎发生的重要因素[29]。丁酸和其衍生的盐类有助于保护宿主肠道免遭病原体的攻击，阻止病原菌在肠道的迁移。其有益菌种下降，可能会导致人体肠道黏膜的通透性增加和肠黏膜屏障功能障碍，使得病原菌得以穿过受损的肠黏膜进入血液，从而促进胰腺炎的发展[29,30]。  

表1 肝衰竭过程中细胞因子对胰腺的作用  

图1 肝衰竭并发急性胰腺炎的炎症反应机制   

4、氧化应激

肝衰竭过程中产生的细胞因子是炎症反应的基础。炎症反应过程中，伴随着细胞内部的氧化失衡反应。当自由基与抗氧化系统的平衡被破坏时，就会产生氧化应激反应，这会导致如超氧物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GST）等特异性清除酶在细胞内累积[31]。在肝衰竭过程中，产生的细胞因子进入胰腺，进而抑制某些酶如SOD、CAT、GST的活性，阻碍能量代谢，将氧转变为氧自由基（OFR）。然而，OFR的过量堆积可能会引起脂质过氧化、钙稳态紊乱以及DNA的损伤，从而加大胰腺细胞的损伤并最终导致胰腺细胞的死亡[32]。线粒体功能障碍导致胰腺应激、自噬受损和脂质代谢失调[33]；还会导致体内ROS蓄积，蓄积的ROS进入胰腺，会促进凋亡信号调节激酶1(ASK1）在应激状态下活化JNK，胰腺中JNK和p38MAPK的磷酸化增加，这同时诱导了炎性细胞因子如TNF-α和IL-6的高表达水平。硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）是参与炎症反应的氧化还原反应的重要蛋白，其通过JNK/p38通路的ASK1依赖性激活调节炎症反应和氧化应激来发挥作用[34]。氧化应激诱导型血红素加氧酶-1(HO-1）可通过介导的抗炎和抗氧化活性抑制NF-κB通路激活来减轻小鼠的胰腺损伤[35]。核因子E2相关因子2(Nrf2）是一种广泛分布的转录因子，它有能力调控细胞中的抗氧化物质和毒性分子的产生，在氧化应激过程中，Nrf2-ARE路径的自我激活可以提高HO-1的活性，因此减轻对胰腺的损害[36]（图2）。

5、微循环障碍

胰腺的微循环由微动脉、微静脉及毛细血管网构成，其受激素与神经双重调节的血管平滑肌舒缩状态所影响。而病理情况下，胰腺循环的紊乱通常导致组织灌注降低、缺血，促使急性胰腺炎发生。内皮素-1(ET-1）是肝衰竭并发急性胰腺炎的微循环障碍中的重要因子，ET-1与内皮素-A受体结合后诱导血管平滑肌强烈收缩、痉挛，导致毛细血管灌注不良，早期会造成胰腺局部血液瘀滞、组织缺血缺氧，不断持续的微血管痉挛将加重胰腺损伤、坏死[37]。另一方面，当ET-1与内皮素-A相互作用并激活c GMP途径时，将导致细胞内Ca2+的超载现象。由于钙离子过量，线粒体产能不足，使得大量的酶原无法成功释放，在腺泡细胞内堆积，从而推动急性胰腺炎的发展[38]。ET还可刺激ROS生成，在炎症应激条件下，参与转录因子NF-κB的激活和促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的表达[37]。同时胰腺微循环的内皮细胞损伤及其通透性的增加会进一步导致胰腺微血管的缺血、缺氧，引起炎症瀑布反应。而炎症反应会进一步加剧内皮细胞的损伤及血管的通透性，引起血液浓缩，形成血栓，影响微循环的血流灌注。

6、预防

既往多项临床观察中，肝衰竭并发急性胰腺炎的发生率约占40%，且部分急性胰腺炎的患者临床症状较为隐匿，不易发现。根据以上5个方面的肝衰竭合并急性胰腺炎的机制研究，可以通过以下方面在临床上预防肝衰竭并发急性胰腺炎的发生。

图2 肝衰竭并发急性胰腺炎的氧化应激反应机制  

6.1 积极治疗原发病

在肝衰竭发展期间，积极治疗原发病，可以避免病情进一步恶化，控制病情进一步进展以及并发症的发生。静脉输注白蛋白可以调节全身氧化应激和炎症从而恢复免疫功能，早期足量补充人白蛋白可降低急性胰腺炎的风险并改善预后。人工肝血浆置换可以用于清除内毒素和炎症介质以及替代白蛋白从而提高肝衰竭患者的生存率，通过抑制炎症反应进展从而降低发生急性胰腺炎的风险[39]。间充质干细胞通过循环迁移到肝脏，发挥下调促炎反应，其可能通过调控TLR4/NF-κBp65通路从而抑制炎症反应，减轻氧化应激反应，从而减少急性胰腺炎的发生率。肝移植仍然是肝衰竭患者的最终疗法，但由于其高成本和缺乏肝脏供体，并不适用于所有患者，且肝移植后容易出现急性胰腺炎等并发症，应对肝移植的最终指征（MELD评分）、肝硬化引起的并发症（如腹水、静脉曲张出血）进行严格评估是否适合肝移植[40]。积极治疗原发病，可以进一步调节全身氧化应激及炎症反应，恢复免疫屏障，预防急性胰腺炎的发生。

6.2 控制炎症

在肝衰竭过程中产生的细胞因子是炎症反应产生的基础。控制肝衰竭过程中的炎症反应可以控制炎性进展，避免急性胰腺炎的发生发展。糖皮质激素是肝衰竭患者控制炎症进展的常用药物。糖皮质激素可以诱导炎性细胞的凋亡并抑制抗原呈递以及促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α和IL-17）的产生和释放[41]，同时糖皮质激素对细胞膜具有显著的稳定作用，可以防止肝细胞解体和坏死，从而减缓肝损伤的进程。但应用糖皮质激素时，会增加继发感染、原发病扩散甚至恶化的风险，更甚者出现败血症等情况；同时还会抑制胃黏液分泌，增加胃酸和胃蛋白酶分泌，增加胃肠溃疡、穿孔及胃肠出血的可能性。此外，由于糖皮质激素的药理学特性，部分会出现电解质、血糖、血压异常，从而潜在增加肝性脑病、肝肾综合征和肝衰竭中其他后果的风险。尽管糖皮质激素会增加感染和上消化道出血以及其他并发症风险，但其副作用是可控的[41]。肝衰竭患者及时使用糖皮质激素可明显提升患者的生存率，所以，及时使用糖皮质激素不仅可以控制全身炎症反应的进展，还可进一步避免急性胰腺炎的发生。

6.3 控制感染

感染是肝衰竭常见的并发症之一，肝衰竭患者继发感染主要以革兰阴性菌为主，最常见的感染部位是胆道、肺以及胸腔，而肝衰竭出现感染的患者其并发症概率增加，且预后显著恶化[42]；但肝衰竭患者合并感染时的临床症状并不典型，临床中降钙素原、白细胞、超敏C反应蛋白的阳性率在肝衰竭合并感染的情况下具有较高的诊断价值，在诊治肝衰竭患者时，积极复查相关感染指标[43]。一旦出现感染征象，可以经验性选择抗生素治疗，待相关病原学检查完善后，再根据药敏结果调整抗生素。

6.4 改善十二指肠乳头功能障碍

针对十二指肠乳头括约肌功能障碍的发病机制，解除胆道梗阻因素，缓解胆道压力，使胆汁、胰液流出通畅对急性胰腺炎的治疗来说尤其重要。内窥镜逆行胰胆管造影是目前临床上较为常用的手术方式之一，其具有兼顾检查与治疗、创伤小等优点，可有效控制胆管逆行性感染，减轻全身多器官炎症反应，同时也减少了胆汁、胰液逆流入胰管，抑制胰酶活化，有效控制胰腺炎[44]。奥曲肽可以显著降低十二指肠括约肌的基础压力及收缩幅度，而不影响其收缩频率及管腔内压力，减少胰蛋白酶原激活和胰腺的自消化，在一定程度上避免急性胰腺炎的发生。熊去氧胆酸可以通过对肝细胞和胆管上皮细胞的保护作用促进胆汁酸的排泄，改善十二指肠括约肌的压力，避免胰管产生酸中毒，减少炎性介质的释放，从而避免急性胰腺炎的发生[45]。

6.5 调整肠道菌群

肝衰竭情况下，肠道菌群平衡会被打破。且菌群失调程度与肝细胞损伤程度呈正比。利福昔明作为临床上肝衰竭患者常用的预防肠道感染的药物，是一种只作用于肠道的广谱抗生素，可调节肠道菌群失衡，应用利福昔明可以通过调节TLR4/NF-κB炎症信号通路减轻急性胰腺炎小鼠的胰腺损伤及炎症反应[46]；预防性应用利福昔明虽然无法明显降低急性胰腺炎并发症的发生率，但可以显著改善全身炎症。双歧杆菌三联活菌胶囊配合肠内营养可积极改善急性胰腺炎的治疗效果。通过对急性胰腺炎动物模型使用益生菌，可降低感染并发症的发生率，改善胰腺组织学评分，并降低大鼠的死亡率，猜测其减少了十二指肠中潜在致病菌的过度生长，从而减少了肠道细菌向肠腔外（包括胰腺）的迁移，进而减少感染并发症和急性胰腺炎的死亡率[47,48]。积极调整肠道菌群，可以预防减轻胰腺的损伤，避免急性胰腺炎的发生[49]。

7、总结

在临床中，肝衰竭患者并发急性胰腺炎的人数大大增加，且急性胰腺炎的临床表现与肝衰竭的消化道症状相似，易被忽略，且急性胰腺炎在发展过程中，不加控制会出现肝细胞进一步损伤，甚至诱发多器官功能衰竭。虽然目前对于肝衰竭并发急性胰腺炎的具体成因尚不十分清楚，但是本文尝试从五个角度解析了这一问题，并且指出这些因素并不独立存在，而是相互影响，一同推动病情的发展。通过这五个角度提出肝衰竭并发急性胰腺炎的预防，但目前肝衰竭并发急性胰腺炎的预防临床及实验研究数据较少。按照目前的研究状况，在实际临床工作中，应该更多地考虑肝脏、肠道、胰腺等组织的整体性。在肝衰竭过程中，积极治疗原发病，改善十二指肠乳头括约肌功能，调整肠道菌群，控制炎症及感染，有利于避免肝衰竭并发急性胰腺炎的可能。

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基金资助:湖南省自然科学基金项目(2022JJ30458);长沙市科技计划项目(kq2202451)~~;

文章来源:陆星宇,杨晶,李盼,等.肝衰竭并发急性胰腺炎的机制及预防[J].临床肝胆病杂志,2024,40(04):850-856.