重症感染是临床面临的重要挑战之一，尤其是耐药菌问题日益突出，如肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae,KP）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii,AB）、大肠埃希菌（Escherichia coli,EC）等。严重感染可能引发全身炎症反应综合征、脓毒症相关性脑病、免疫失衡及多器官功能衰竭，增加患者的死亡风险。调查显示，超过70%的病原体相关死亡可归因于细菌性耐药（antimicrobial resistance,AMR)[1]。这导致危重症患者长期使用抗生素，耐药菌比例增加，且在医疗机构广泛传播。不合理使用抗菌药物和药物匮乏对治疗构成严重挑战[2]。个体化治疗策略，从病原体属性、微生物特性、抗生素浓度及治疗时机等方面出发，是改善临床结果的关键。因此，利用有限资源结合治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）等科学工具优化治疗剂量，避免耐药性的发生是迫在眉睫的任务。

1、美罗培南在感染中的应用现状

美罗培南是一种人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成中的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPS）而产生抗菌作用。它对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌以及产超广谱β内酰胺酶、头孢菌素酶的耐药菌具有抗菌活性，被广泛用于治疗住院患者的严重感染和院内感染[3]。近年来，由于其广谱活性和低毒性，美罗培南成为治疗危重患者严重感染的首选药物[4]。然而，随着耐药菌株不断增加和耐药性加强，使得抗感染治疗变得更加困难，并严重影响患者的预后，导致院内感染率上升和住院时间延长。抗菌药物管理计划（antibiotic stewardship program,ASP）提倡通过优化抗生素治疗和减少药物暴露来保护抗菌药物库，以有效应对这一挑战。

1.1美罗培南在危重感染患者的应用

美罗培南是一种时间依赖性抗生素，其疗效主要与游离抗生素浓度超过最低抑菌浓度的时间百分比（%f T>MIC）相关。保持血药浓度在最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）以上的时间越长，临床治疗成功率越高[5]。浓度不足可能导致治疗失败和细菌耐药的风险增加。美罗培南通常被视为耐药阴性菌感染的最后治疗选择[6]。由于其在体内分布存在差异，且存在菌株耐药的高风险，目前治疗方案常基于药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）参数、微生物学指标、感染部位和不同菌株特性制定，以实现更有针对性的治疗策略。

1.1.1美罗培南与肺部感染

美罗培南可以穿透到肺泡上皮细胞表面衬液（epithelial lining fluid,ELF），在肺部感染时，其浓度会从血浆向肺组织逐渐分布并递减，健康人群接受2 g美罗培南静脉滴注后，ELF中的美罗培南浓度约为血浆的63%。然而，在肺部发生病理生理改变的特殊人群中，如肺移植患者，即使给予标准剂量美罗培南，肺部组织中的药物浓度可能无法达到足够的有效杀菌浓度，ELF仅为血浆中的34.2%[7-8]。一项研究通过蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulation,MCS）发现，ELF药物浓度能更好地评价美罗培南给药方案的疗效[9]。研究表明，采取连续输注方式，使美罗培南ELF药物浓度达到50%的时间超过1倍MIC，可有效杀灭细菌和抑制耐药亚群扩增[10]。

1.1.2美罗培南与神经系统感染

美罗培南在能够穿透血脑屏障（blood-brain-barrier,BBB）并在神经系统中达到有效浓度时发挥作用。在神经系统感染的病理状态下，BBB的通透性会增加，导致细菌性脑膜炎患者的美罗培南脑脊液-血清比率在21%～39%，而在脑实质中美罗培南的暴露几乎与血浆相似[11-13]。这些神经系统结构改变带来的药物通透性变化严重影响了临床治疗。Berska等利用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测了脑膜炎患儿的美罗培南脑脊液渗透情况，结果显示在部分儿童中美罗培南不能很好地穿透到脑脊液中，其在血浆和脑脊液中的浓度相关性不佳，进一步揭示了美罗培南在脑脊液渗透方面的内在变异性[14]。然而，决定美罗培南在BBB渗透方面的相关因素包括抗生素的结构、疾病的严重程度、BBB的损伤程度以及肾脏清除能力等。这些因素对美罗培南在神经系统感染治疗中的有效性和药物浓度分布起着重要作用。

1.1.3美罗培南与耐药菌感染

耐药菌自身变异降低了美罗培南抗感染效果，研究显示，针对产肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC酶）的肺炎克雷伯菌感染，美罗培南联合其他药物治疗效果优于药物单一治疗[15]。另外，美罗培南与多黏菌素B联合治疗对MIC值低于32 mg/L的肺炎克雷伯菌具有有效杀菌作用，并降低死亡率[16]。相反，鲍曼不动杆菌对美罗培南耐药性普遍，特别是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB），其MIC值可高于32 mg/L，然而与多黏菌素B的联合治疗可显著降低美罗培南的MIC值[17]。此外，美罗培南与多黏菌素联合治疗CRAB感染，在降低美罗培南MIC值的同时，并未对患者死亡率产生显著差异[18-19]。

美罗培南常用于治疗肺部和神经系统感染，然而其抗感染治疗效果受多种因素影响，如感染部位、具体菌株及耐药性等。尽管通过改善治疗方式和联合用药的方式可以提高临床疗效，但如何确保美罗培南在体内浓度达到MIC值以及应对耐药菌株仍是需要进一步探讨的问题。

1.2美罗培南在合并肾功能异常患者中的应用

美罗培南的药代动力学参数受年龄、体质量、肾功能等多方面影响，大约75%通过肾脏排泄[20]。肾功能异常会显著影响美罗培南的药物暴露，过高的血药浓度可能导致潜在毒性，并加速肾功能恶化；相反，肾功能亢进（augmented renal clearance,ARC）可能导致肾脏清除增加，同样会影响美罗培南的治疗目标[21]。肾脏衰竭和肾脏替代治疗可能会延长美罗培南的半衰期至4.5 h以上[22]。在危重患者中，病理生理变化可能导致抗生素的浓度不理想而成为治疗的障碍[23]。通常情况下，当肌酐清除率低于51 m L/min时，根据感染类型和肌酐清除率范围重新评估美罗培南的输注剂量和给药间隔。然而，这些决策常基于稳定的慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）研究得出，可能不适用于急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）患者。在AKI危重患者中的给药需要考虑多方面因素，如基础肾功能不全、多器官功能障碍、肾脏替代治疗状态和药物的药代动力学/药效动力学特性[24-25]。这样的考虑有助于避免药物剂量不足导致耐药，同时优化特殊人群如肾功能受损患者的治疗方案。

2、美罗培南在危重患者中的药代动力学改变

美罗培南常用于治疗败血症和神经系统感染的患者。最佳抗生素剂量应根据可靠且具体的药代动力学数据确定[26]。然而，研究者在研究患者血液和脑脊液中美罗培南浓度时发现，在危重患者中，美罗培南存在较高的个体药代动力学变异性。常规剂量的美罗培南治疗在血浆和脑脊液中均显示暴露不足。脑脊液中美罗培南浓度明显低于血浆浓度，并在给药间隔期间表现出明显的个体间和个体内变异性[27-28]。一项单中心随机研究同时发现，脓毒症或脓毒症休克危重患者的药代动力学/药效动力学显著改变，需要高达100%f T>MIC的药物暴露才能获得最大的β-内酰胺酶杀菌活性[4]。在脓毒性休克时，由于β-内酰胺类抗生素的亲水性和肾脏消除，患者的全身药物清除率（CL）和分布容积（V）可能发生显著变化。当患者出现肾功能异常、低白蛋白血症、需要呼吸机支持或肾脏替代治疗时，个体间和个体内变异性也会显著增加[29-30]。例如，部分严重脓毒症患者可能出现毛细血管渗漏综合征，导致间质液量增加，从而使患者体内抗菌药物的分布异常和疗效下降[31]。通过以上研究发现，药代动力学参数的显著变异导致无法用标准药物给药方案准确预测药物浓度，从而导致治疗失败，甚至可能导致菌株耐药[32-33]。

3、基于TDM的美罗培南应用

TDM指在临床药物治疗过程中，通过定时采集患者血液、血浆或其他生物液体中特定药物的浓度，结合多学科研究方法，以临床药理学、生物药剂学和药物治疗学理论为指导，应用药动-药效动力学原理来调整个体化给药方案，从而提高治疗效果。TDM不仅可以避免对抗生素浓度的预测需求，而且被广泛认可为实现抗生素个性化给药的重要工具[29]。

3.1 TDM指导危重患者感染的应用

由于危重患者的美罗培南个体间药代动力学的显著变异性[27]，从健康志愿者身上获得的药代动力学数据很难推广到特定患者群体，这可能导致美罗培南的治疗效果不理想且产生耐药性。因此，在应用该药物于特定患者群体时，考虑结合TDM的方法至关重要，以实现最佳的杀菌活性并优化药物治疗方案。

近年来，在重症感染中，美罗培南的TDM提供了研究价值。一项针对危重患者的β-内酰胺类药物的实际应用性研究显示，74.2%的患者未能在起始剂量中达到与最大β-内酰胺活性相关的稳态药效动力学终点，其中50.4%的患者在首次TDM后需要调整剂量。通过TDM有效地调整并优化个体化治疗剂量，最终有87.3%的患者取得了积极的治疗效果[34]。此外，报告了一例食管切除术后并发纵隔炎且需要长期呼吸机支持治疗的案例。根据药敏结果，最初选择了厄他培南用于抗感染治疗，通过TDM的剂量监测和调整输注时间等措施，发现仅在治疗第17天时达到治疗浓度（1.2 mg/L）。同时，发现患者对厄他培南出现了耐药情况，因此在此基础上转为敏感的美罗培南抗菌方案。最终，患者成功转出重症监护病房（ICU)[35]。

3.1.1美罗培南结合TDM在脓毒症中的应用

脓毒症在危重患者中常见，其中脓毒性休克患者的30 d死亡率可达37%，因此及时识别和给予适当的抗菌治疗是复苏的关键。一项针对危重患者的回顾性评价发现，美罗培南的平均日剂量高出40%以上，在进行TDM监测后，那些超过许可剂量的美罗培南与额外毒性之间没有关联，这进一步突显了美罗培南的广泛安全性，为临床实际应用提供了参考[36]。Fournier等[37]研究发现，在实时引入TDM后，美罗培南的峰谷水平部分低于和高于上限。在一项观察性队列研究中，通过TDM监测调整后，发现90.2%的患者需要减少美罗培南剂量，经过治疗方案的优化调整，该组达到降钙素原（PCT）水平小于0.5 ng/mL的患者比例增加，并改善了细菌学反应[38]。同时，针对脓毒症危重患者的一项系统评价和荟萃分析显示，TDM指导的给药调整提高了临床治疗（RR1.17;95%CI 1.04～1.31）和微生物治愈（RR 1.14;95%CI 1.03～1.27）的反应率，降低了治疗失败的风险，并且没有发现与耐药相关的研究报告[39]。

3.1.2美罗培南结合TDM在神经系统感染中的应用

传统的美罗培南给药方案（2g q8h）在诸多患者中未能达到脑脊液中高于MIC的水平，这可能与先前提到的血脑屏障破坏有关。根据Blassmann等[28]的数据，大多数患者使用传统的美罗培南剂量和间歇输注方式，脑脊液中美罗培南浓度未达到高于MIC的水平。因此，建议使用每日高达20 g的高剂量美罗培南进行输注。此外，连续输注可以在整个给药间隔内保持稳定的浓度，从而最大限度地提高细菌学和临床反应[40]。在一项回顾性队列研究中，使用连续输注美罗培南成功治疗脑室炎患者的数据显示，通过TDM进行剂量优化可确保脑脊液中的浓度高于1 mg/L，并且在48 h内实现充足的脑脊液浓度，远超标准剂量给药方案，且未发生毒性反应[41]。因此，通过TDM监测危重患者的血浆和脑脊液抗生素浓度，以实现靶向抗菌药物暴露、避免亚治疗浓度、减少多药耐药并保护患者免受药物毒性反应可能是一种合理的方法[42-43]。

由此可知，标准方案和预测浓度给药已不再是最佳选择，TDM监测维持最佳β-内酰胺血浆浓度需不断调整，由于美罗培南在不同组织的渗透差异，因此TDM优化美罗培南治疗调整在不同重症患者的目标不同（表1），这与感染性质、体内浓度波动以及个体化药代动力学息息相关。

3.2 TDM指导重症感染合并肾功能异常的应用

重症患者常伴有肾功能损害，可能需要接受连续肾脏替代治疗，这对美罗培南等β-内酰胺类药物的药代动力学造成显著影响。在这种情况下，实现高于MIC的“最佳”f T>MIC剂量尤其具有挑战性。美罗培南是一种亲水性药物，其肾脏清除率超过70%，肌酐清除率已被证实是无法达到足够浓度的美罗培南标准剂量的预测因子[44-45]。一项研究报告了一例急性淋巴细胞白血病患者合并左肾切除术，TDM显示美罗培南的谷浓度未达到治疗剂量，经调整到每天12 g的非标准剂量后，患者的炎症指标和临床症状得到改善。另一例手术后并发败血症需机械通气的患者，根据TDM结果调整给药方案后，美罗培南的谷浓度得到提高，临床治疗效果显著[46]。肾功能减退可能导致药物排泄减少，一项TDM回顾性分析显示，肾毒性患者的美罗培南谷浓度明显升高，特别是在与万古霉素联用时可能增加肾毒性[47]。另外一项观察性研究揭示了肌酐清除率与美罗培南血药浓度之间的关系，并开发了Mero Risk Calculator(MRC）软件，可协助个体化地调整美罗培南剂量[48]。因此，重症患者治疗中的β-内酰胺类药物TDM技术可能在药物毒性和疗效方面发挥关键作用[49]。

表1 危重患者中应用TDM优化美罗培南抗感染的意义

ELF为肺泡上皮细胞表面衬液；BAL为支气管肺泡灌洗液；MIC为最低抑菌浓度；%fT>MIC为最低抑菌浓度的时间百分比。

4、TDM检测样本和方法

近年来，液相色谱质谱串联技术（LC-MS）在TDM工作中的作用日益重要，并在临床应用中广泛推广。相较于过去的免疫分析法和高效液相色谱法，液相色谱质谱串联技术以液相色谱为分离手段、质谱为检测系统，具有高特异性、高灵敏度、高通量和样本用量少等优势，因此成为监测技术发展的主流方向[50]。此外，群体动力学研究的深入和有效采样方法的应用也对TDM的发展起着关键作用。针对样本多样性，TDM样本的扩展涵盖血液、唾液、尿液、汗液等无创采集样本，同时包括干血斑和间隙液等多种选择，提高了样本的有效利用，尤其适用于危重患者等特殊人群。通过智能数据分析估算药物药代动力学参数，以确定目标药物浓度，并可重复多次检测以调整给药方案，直至达到治疗目标[51]。目前，通过结合患者基本信息、实验室指标和病理参数等，利用数学建模和统计学知识构建个体化药物动力学（PPK）模型，从而根据患者TDM检测的实际数值来估算相应的药代动力学参数，实现简便、合理的个体化给药方案，提高治疗效果并抑制耐药性的产生[52]。

5、小结与展望

综上所述，考虑到患者和生物体的复杂性，危重患者的药代动力学/药效动力学存在着高度的变异性，同时药代动力学/药效动力学达标率普遍较低[53]，这表明标准化给药方案并不适用于这类特殊人群。在重症感染的治疗中，美罗培南等抗菌药物发挥着重要作用，而要更好地发挥疗效并避免耐药产生，则需要依赖于抗菌药物的生理特性和实时监测浓度的调整。特别是在患者体内存在美罗培南剂量可调整情况下，鼓励实施治疗药物监测，有助于进行微剂量调整的治疗决策[54]。通过利用TDM来优化抗生素的暴露，同时减少次优化剂量和耐药现象，将成为推动个体化治疗、提高临床疗效的重要手段，特别适用于危重症和肾功能不全等特殊患者。目前，在TDM监测中存在选取最佳样本、优化设备技术和成本高昂等挑战，但随着个体化研究的发展，有望逐步解决这些问题。另外，当前研究数据有限，需要进行更多大规模研究以进一步探讨非TDM和TDM给药策略的优劣，引导剂量优化、预防菌株耐药、实现个体化治疗和改善临床结果。

参考文献:

[21]肖金宝,翟丽杰,张新茹,等.肾功能亢进患者使用美罗培南治疗非脱羧勒克菌感染的药学监护[J].医药导报, 2021, 40(9):1269-1271.

基金资助:甘肃省科技重大专项-社会发展类项目(22ZD1FA001);甘肃省卫生健康行业计划(GSWSKY2020-37);甘肃省中医药管理局项目(GZKZ-2022-6);

文章来源:王文娟,路佩源,杨晓彤,等.美罗培南基于TDM个体化治疗重症感染患者的研究应用[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(12):1329-1336.