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伏立康唑血药浓度偏高的风险预测模型的构建

2024-06-03 125 上传者：管理员

摘要：目的：构建和验证伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测模型，指导临床伏立康唑个体化用药。方法：基于医院信息系统（HIS）的真实世界数据，收集本院2017年8月至2021年8月期间接受伏立康唑治疗并进行了伏立康唑血药浓度监测的住院患者的病例信息。对纳入的影响因素进行单因素和多因素Logistic回归分析，同时为了最大限度地减少变量间的潜在共线性和过拟合度，采用最小绝对收缩和选择算子回归进行潜在预测变量的筛选。Logistic回归分析进行伏立康唑血药浓度偏高发生风险预测模型的构建，使用C-指数、校准图和临床决策曲线分析评价模型的区分度、一致性和临床可用性，并绘制列线图。结果：纳入147例患者，筛选出血浆白蛋白、降钙素原作为预测变量进行Logistic回归分析，构建预测模型，建立回归方程为logit(P)=2.965+0.508×PCT-0.144×白蛋白。绘制预测伏立康唑血药浓度偏高发生风险列线图。受试者操作特征曲线显示，预测模型预测伏立康唑血药浓度偏高发生风险的AUC为0.787(95%CI 0.663-0.911)。伏立康唑血药浓度偏高的发生率截止值为33.06%，敏感度为63.64%，特异度为87.65%，阳性预测值58.33%，阴性预测值为89.87%。校准曲线显示较好的一致性，临床决策曲线得出在阈值概率介于6.67%～99.99%时，模型具有正的净效益。结论：伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测模型具有良好的预测效能，可为临床伏立康唑的个体化用药提供指导。

关键词：
伏立康唑
血浆白蛋白
血药浓度
降钙素原
预测模型
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伏立康唑是指南推荐为治疗曲霉菌感染的首选药物[1,2]，同时在实体器官移植、恶性血液病等患者中也广泛用于预防真菌感染[3]。伏立康唑为广谱的第二代三唑类抗真菌药物，具有非线性动力学特征，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高[4]。伏立康唑存在较大的个体内和个体间变异，诸多因素会影响伏立康唑的血药浓度[5]，从而影响疗效。目前个体化用药已成为共识，指南推荐对伏立康唑进行血药浓度监测是伏立康唑个体化用药的有效工具，推荐伏立康唑的谷血药浓度为0.5～5μg/m L[6]。伏立康唑血药偏高会导致治疗效果不佳、不良反应发生的概率增加。目前，指导伏立康唑个体化用药的有PK-PD模型，但是通常在受限条件下进行，其参数仍会受个体差异和联合药物作用的影响[7]。还有一些符合经济学、快捷方便的统计方法，通过分析和比较研究探索了伏立康唑血药浓度的影响因素[8,9,10,11,12,13]，或者探索了伏立康唑不良反应的影响因素[14,15]，但无法知道每个因素的重要性，以及同一因素在每个样本中是否具有相同的效果。因此本研究旨在构建伏立康唑血药浓度偏高的预测模型和列线图，以期早期识别伏立康唑血药浓度偏高发生风险和影响的重要因素，为临床伏立康唑的个体化用药提供指导。

1、对象与方法

1.1 研究对象

研究选取邵阳市中心医院2017年8月至2021年8月接受伏立康唑治疗并进行了伏立康唑血药浓度监测的住院患者为研究对象。

纳入标准：接受伏立康唑治疗并进行了伏立康唑血药浓度监测并达到稳态血药浓度。伏立康唑稳态血药浓度定义为给予负荷剂量后，于第三剂给药前30 min抽血时监测的血药浓度。排除标准：年龄<18岁；严重的心、肺、肝、肾等脏器功能障碍；血液透析；孕妇；血药浓度监测数据不恰当或临床数据不完整。不适当的血药浓度监测包括：给予负荷剂量后，稳态血药浓度前（第二次给药前）伏立康唑血药浓度采样。未接受负荷剂量的患者在治疗早于第7日抽血。

1.2 方法

本研究为回顾性队列研究，从医院HIS系统提取患者资料，根据伏立康唑的特点和文献报道，设计表格和电子数据收集患者的以下资料：性别、年龄、伏立康唑稳态血药浓度结果、血浆白蛋白水平、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、胆红素、血浆肌酐、肌酐清除率、体重、白细胞、中性粒百分比、降钙素原（PCT）、是否使用质子泵抑制剂。本研究获得邵阳市中心医院临床研究伦理委员会批准（伦理批号：20231105）。根据国内的指南，推荐伏立康唑有效血药浓度范围谷浓度为0.5～5 mg/L，高于5 mg/L定义为伏立康唑血药浓度偏高[6]。

1.3 伏立康唑血药浓度监测

伏立康唑稳态血药浓度监测时间为接受了负荷剂量于伏立康唑第3次给药前抽血，未接受负荷剂量的患者在治疗第7日给药前抽血。用EDTA抗凝管采集患者血液2 m L,3 000 r/min离心5 min，分离血浆。离心后取200μL患者血浆与400μL乙腈进行蛋白沉淀混合，涡旋3 min，以14 000 r/min离心5 min。取上清液（200μL）使用湖南德米特仪器有限公司高效液相色谱法进行分析。

1.4 统计学处理

正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以相对构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验；不服从正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M(P25,P75）]表示，采用Mann-Whitney U检验。分类变量描述为例数和百分比（%），组间比较采用Fisher精确检验。Pearson卡方检验进行单因素分析筛选预测变量。本研究中所有分析使用统计软件包R(http://www.R-project.org,R Foundation）和免费统计软件1.9版进行所有分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

为了确保预测模型的临床应用价值，选取单因素分析中有统计学差异且有临床意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，为了最大限度地减少变量间的潜在共线性和过拟合度，采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行潜在预测变量的筛选，并且通过5折交叉验证建立最优模型[16]。随机抽取70%(103例）样本作为训练集构建预测模型，剩余30%(44例）进行内部验证。预测模型的回归方程建立后，根据回归方程绘制列线图。使用校准曲线、受试者操作特征（ROC）曲线、Dxy等级相关系数、Nagelkerke R2值和Brier评分评价预测模型的预测效能，根据约登指数计算伏立康唑血药浓度偏高发生风险的截止值及其敏感度和特异度。临床应用决策曲线分析用于评估列线图的临床应用。

2、结果

2.1 一般临床资料

通过医院HIS系统收集2017年8月至2021年8月期间共290名患者接受伏立康唑治疗并监测了伏立康唑血药浓度的数据。通过纳入排除标准后共纳入147名患者血药浓度数据，Tab.1显示伏立康唑血药浓度偏高组和血药浓度正常组的患者的临床基线特征。其中男性91例，女性56例，年龄为（62.8±14.1）岁。伏立康唑血药浓度偏高组为（7.1±1.6）μg/m L，伏立康唑血药浓度正常组为（3.0±1.3）μg/m L。伏立康唑血药浓度偏高组血浆白蛋白水平为（28.9±5.6)g/L，明显低于伏立康唑血药浓度正常组的血浆白蛋白水平（34.2±4.8)g/L。两组患者的肝功能指标谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、直接胆红素均在正常范围内且无统计学差异。两组患者的肌酐清除率和体重无明显差异。从感染指标方面分析，伏立康唑血药浓度偏高组的PCT水平显著高于伏立康唑血药浓度正常组（6.9±19.5 vs.0.6±0.9,P<0.001）μg/m L。在药物相互作用中，两组之间的质子泵抑制剂（PPI）使用没有差异。

2.2 模型变量筛选

2.2.1 伏立康唑血药浓度偏高发生风险的单因素和多因素Logistic回归分析

单因素回归分析显示，其中两组性别、血浆白蛋白、感染指标PCT有统计学意义（P<0.05,Tab.2）。将单因素分析中P<0.05的3个因素纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，感染指标PCT、血浆白蛋白水平在调整了相应的协变量后差异有统计学意义（P<0.05,Tab.3），是伏立康唑血药浓度偏高的危险因素。

2.2.2 LASSO回归的变量筛选

如Fig.1所示，通过LASSO回归和五折交叉验证进行预测因子的筛选。在Fig.1A-B中呈现，当λ为0.086 05时，纳入两个变量能获得较优的效能。结合多因素Logistic回归分析结果，血浆白蛋白和PCT最终被纳入构建预测模型。

2.3 伏立康唑血药浓度偏高发生风险预测模型的构建

利用PCT和血浆白蛋白构建伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测模型，得到回归方程为logit(P)=2.965+0.508×PCT-0.144×白蛋白。根据回归方程绘制伏立康唑血药浓度偏高发生风险的列线图（Fig.2）。列线图中每一个危险因素的具体情况对应相应的分支，将模型中的2项指标的分值相加后得到总分，然后在所得总分的位置向下画垂直线，垂直线与血药浓度偏高发生风险的坐标交点的位置所对应的数值即为伏立康唑血药浓度偏高的发生率。举例说明：一位患者，使用伏立康唑时，血浆白蛋白为24 g/L(40分），PCT为6 ng/m L(27.5分），此时总分为67.5分，伏立康唑血药浓度偏高的发生风险大于80%。

2.4 预测模型的评价

2.4.1 伏立康唑血药浓度偏高发生风险预测模型的ROC曲线下面积（AUC)

AUC为0.787(95%CI0.663-0.911），利用PCT和白蛋白对伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测具有较高的区分效能（Fig.3）。根据约登指数计算伏立康唑血药浓度偏高的发生率截止值为33.06%，敏感度为63.64%，特异度为87.65%，阳性预测值58.33%，阴性预测值为89.87%。

2.4.2 伏立康唑血药浓度偏高发生风险预测模型的校准曲线

校准曲线用于比较列线图预测和实际伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测（Fig.4）。显示出列线图具有较好的预测精度。

2.4.3 伏立康唑血药浓度偏高发生风险的临床决策曲线

如Fig.5所示，临床决策曲线分析表明，当训练集阈值概率介于6.67%～99.99%之间，在验证集阈值概率介于1.71%～99.99%之间时，使用列线图来预测伏立康唑血药浓度偏高的发生风险提供净收益大于“全治疗”或“不治疗”策略，这表明了列线图有较高的临床应用价值。

3、讨论

尽早识别伏立康唑血药浓度偏高患者有助于改善患者的预后及降低不良反应的发生率。本研究利用伏立康唑治疗开始或治疗期间的临床数据和稳定状态时的药代动力学参数，利用了目前公认的建立预测模型的统计学方法[17]，构建了伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测模型。本预测模型的ROC AUC为0.787，具有较好的预测效能。伏立康唑血药浓度偏高发生风险的截止值为33.06%，列线图能帮助临床医生直观、便捷地计算伏立康唑血药浓度偏高的发生率，识别伏立康唑血药浓度偏高的高危患者，为医生和临床药师会诊时的临床决策提供依据。

通过监测伏立康唑的血药浓度，对指导安全用药具有重要意义。据报道，影响伏立康唑血药浓度的因素很多，包括年龄、性别、肝功能、炎症状态和CYP2C19多态性[5,18,19,20]。我们的单因素分析显示患者的性别、血浆白蛋白、感染指标PCT有统计学意义，经过多因素分析和LASSCO回归最终筛选出血浆白蛋白、感染指标PCT纳入至模型中。多项研究表明[21,22,23,24]，血浆白蛋白的水平会影响伏立康唑的血药浓度，我们的研究与之一致。伏立康唑属于中度蛋白结合率的抗菌药物，其蛋白结合率为58%[25]。患者不同的血浆蛋白水平，伏立康唑血药浓度偏高的发生风险不同，本模型简单且可操作性强，不同的血浆白蛋白水平对应相应的伏立康唑血药浓度偏高的发险。最近的研究发现[19]，炎症水平可以显著影响伏立康唑水平，但炎症对儿童伏立康唑浓度的影响是有争议的，必须随着年龄的增长进行分析。因此推荐临床医生在临床决策时应考虑患者的炎症状态，我们的回顾性研究数据均来自成人患者。目前临床常用的炎症指标有CRP、IL-6、PCT、血常规等，其中PCT是炎症指标中特异性较强的指标[26]。研究发现[27],PCT是影响伏立康唑血药浓度的影响因素之一，在本研究中同样发现PCT是伏立康唑血药浓度偏高的危险因素。

意大利学者[18]的研究表明年龄和性别的增加会影响伏立康唑血药浓度。而中国的研究表明[28]老年患者伏立康唑谷浓度显著高于成人患者的，且伏立康唑谷浓度高于5μg/m L的老年患者占35.3%，也显著高于成人患者的15.4%(P<0.001）。而我们的数据模型在多因素分析和LASSCO回归的变量筛选中并没有观察到年龄的影响，可能是在老年人人群中其年龄增加才是伏立康唑血药浓度偏高的危险因素。多因素回归分析中，当我们把性别因素进行了协变量的调整以后，没有统计学意义，因此模型的变量筛选时并没有纳入。回顾性研究[29]表明质子泵抑制剂对恶性血液病患者伏立康唑血药浓度有影响，其分析结果表明兰索拉唑和奥美拉唑通过对肝药酶CYP2C19和CYP3A4的影响从而增加伏立康唑的血药浓度。本研究中也纳入了质子泵抑制剂，在数据处理时质子泵抑制剂的使用与否变成了二分类变量，没有对不同的质子泵抑制剂进行分类，纳入的人群为全院使用伏立康唑的患者，可能这是我们的模型中没有筛选到质子泵抑制剂的原因。

综上所述，基于预测模型伏立康唑血药浓度偏高发生风险的预测模型和列线图能早期识别伏立康唑血药浓度偏高的高危人群，该模型具有较好的预测效能和临床可用性。模型具有需时少、易掌握的优势。但本研究仍存在一定的局限性：本研究为回顾性单中心研究，且纳入的样本量较少，可能会限制研究结论的普遍性，因此还需经外部大样本及多中心研究的验证以推广使用。

参考文献:

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基金资助:邵阳市本级指导性科技计划项目(2021066ZD);湖南省自然科学基金区域联合基金项目(2023JJ50252);

文章来源:周菊香,李艳飞,吕芳君,等.伏立康唑血药浓度偏高的风险预测模型的构建[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(06):653-660.