221s(2,9)是以血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)基本母核脯氨酸残基为基本母核，引入丹参素、冰片并经组合设计得到的具有良好血管紧张素转化酶抑制活性的抗高血压创制新药，其化学名为(S)-1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基-1-{(S)-2-[(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酰氨基]丙酰基}吡咯烷-2-羧酸酯[1-2]。221s(2,9)母核脯氨酸残基C端以酯键的形式与天然冰片相连，冰片具有芳香开窍作用，可以协助药物分子通过血脑屏障，直接作用于大脑[3-4],见图1。脯氨酸残基的丙氨酸端与丹参素通过更为稳定的酰胺键结合，丹参素可协同降压[5],同时起到保护血管[6]、心脏[7]、肾脏[8]等作用。本课题组前期研究表明，221s(2,9)无明显急性毒性，安全性好，具有显著的降血压功效[9],但是水溶性较差，影响生物利用度并限制其给药途径，影响进一步研究。

图1221s (2,9)设计思路图

脂肪乳是一种水包油性乳剂，具有提高难溶性药物的溶解度、安全性好、稳定性高等优势[10-11]。目前国内外已有多种脂肪乳注射剂上市，如氟比洛芬脂肪乳注射液、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液等。本研究将221s(2,9)制备成脂肪乳，对其进行工艺优化和质量评价，以期为该药物的临床前研究提供新思路。

一、材料与方法

1 仪器

1260 Infinity高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司);Cary 60紫外分光光度仪(美国安捷伦科技有限公司);TC-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm, 美国安捷伦科技有限公司);ZEN3600粒径电位检测仪(英国Malvern公司);FJ200-SH数显高速分散均质机(上海标本模型厂)。

2 试剂

221s(2,9)(实验室自制，批号：20220415,纯度>99%);乙腈、乙醇(美国赛默飞世尔科技公司，色谱级);油酸(上海阿拉丁生化科技股份有限公司，货号：O108484,分析纯);泊洛沙姆188(F68,西安天正康源生物技术有限公司，货号：TZB6);大豆油长链三酰甘油(long-chain triglyceride, LCT,货号：S24362)、中链三酰甘油(medium-chain triglyceride, MCT,货号：S25953)、蛋黄卵磷脂(货号：S30871)均购自上海源叶生物科技公司；棕榈酸、冰醋酸、氯仿、异丙醇、异辛烷均购自天津市大茂化学试剂厂；透析袋(美国Spectrum Medical Industries公司)。

3 221s(2,9)脂肪乳(221-LE)的制备

称取20 mg 221s(2,9)加入含10 g油相(LCT∶MCT=1∶4),2 g蛋黄卵磷脂和0.05 g油酸的混合溶液，加热到约70 ℃,充入氮气保护，剪切均质直至完全溶解，作为油相备用。量取适量注射用水，取0.1 g F68分散于水相中，搅拌均匀，加热到约70 ℃后作为水相备用。将油相缓缓加入水相中，用分散机以15 000 r·min-1高速剪切5 min制备初乳，待初乳迅速冷却至20 ℃以下后调节pH值至7.8,加注射用水补足体积至100 mL。随后使用高压均质机在80 MPa的压力下进一步乳化10次，得到终乳，罐装充氮气，热压灭菌121 ℃,15 min后得到221-LE终乳。

4 脂肪乳中221s(2,9)分析方法的建立

色谱条件：221s(2,9)分析方法参照文献[12],具体如下。色谱柱：Aligent TC-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm);检测波长：280 nm; 流动相：0.2%甲酸∶甲醇=20∶80;流速：1.0 mL·min-1;柱温：30 ℃;进样体积：10 μL。

方法学考察：精密称取221s(2,9)对照品，按照“3”项下方法配制不同浓度221-LE溶液。以不加221s(2,9)的脂肪乳溶液作为空白对照，精密量取不同浓度221-LE溶液以及空白对照溶液1 mL,用乙腈稀释20倍后0.22 μm微孔滤膜过滤得到系列标准溶液。以221s(2,9)峰面积(A)为纵坐标，质量浓度/μg·mL-1(X)为横坐标进行含量测定。线性回归方程为Y=3.348 4X-11.162(R2=0.999 6),线性范围为1～500 μg·mL-1。该方法专属性强，重复性和加样回收率良好，符合含量测定要求。

5 221-LE的处方筛选

5.1 油相的筛选

精密称取定量且过量的221s(2,9)于1 g LCT-MCT混合溶液(混合溶液中LCT与MCT质量比分别为0∶5,1∶4,2∶3,3∶2,4∶1,5∶0),37 ℃水浴加热，12 h后取出离心(12 000 r·min-1),取0.50 g上清液，置于10 mL容量瓶，乙腈定容至刻度，按照“3”项下色谱条件进样测定，记录峰面积，计算221s(2,9)在不同油相的溶解度。

5.2 221-LE的正交实验处方优化

采用L9(34)正交实验设计对221-LE处方组成中油相(A,LCT∶MCT=1∶4)、蛋黄卵磷脂(B)、F68(C)、油酸(D)的用量进行处方筛选，优化221-LE处方，以粒径扫描为指标进行检测，筛选出最优配比，见表1。

表1正交实验设计表

6.1 初乳制备温度的选择

以粒径、粒径分布多分散系数(polydispersity index, PDI)为评价指标，考察初乳剪切速度(10 000,15 000,20 000 r·min-1)和剪切时间(1,3,5,10 min)对221-LE的影响。

6.2 高压均质压力和次数的考察

以粒径、PDI为评价指标，在循环次数为8次时考察高压均质压力(60,70,80,90,100 MPa)对221-LE的影响，在均质压力为80 MPa时考察循环次数(4,6,8,10,12次)对221-LE的影响。

7 221-LE的质量评价

7.1 粒径及Zeta电位

吸取适量221-LE,用纯化水稀释200倍左右，利用马尔文粒径测定仪进行测定。

7.2 包封率、含量和药物泄漏率测定

包封率测定：取221-LE 2 mL置于10 mL容量瓶，乙腈定容，0.22 μm微孔滤膜过滤，按照“3”项下色谱条件进行含量测定，即为脂肪乳中药物总含量。取221-LE 2 mL 置于离心机(40 000 r·min-1离心30 min),重复离心2～3次，取下清液稀释2倍，0.22 μm微孔滤膜过滤，按照“3”项下色谱条件进行含量测定，即为游离药物含量。

包封率计算公式：包封率/%=(药物总含量-药物游离含量)/药物总含量×100%

含量测定：221-LE用乙腈稀释20倍后0.22 μm微孔滤膜过滤，按照“3”项下色谱条件进行含量测定。

药物泄漏率：测定贮藏前和贮藏后药物的包封率。

泄漏率/%=(贮藏前包封率-贮藏后药物包封率)/贮藏前包封率×100%

7.3 体外释放度研究

按“4”项下方法制备221-LE,同批次3份分别移入已活化的透析袋[截留分子量(molecular weight cut-off, MWCO):12 000～14 000],扎紧透析袋两端，置于含100 mL pH=7.4的PBS溶液溶出杯中，于37 ℃下进行释放实验，透析袋转速为100 r·min-1。分别于0,0.5,1,2,3,4,6,8,12 h取出2 mL样品溶液经0.22 μm滤膜过滤，冻干复溶后经HPLC测定药物含量，将时间和累积释放率拟合得体外释放曲线。

7.4 游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值测定

游离脂肪酸测定：取不同浓度棕榈酸标准品(0,0.125,0.25,0.5,1,2,4 mmol·L-1)和3份221-LE各1 mL加入含异丙醇-正庚烷- 0.5 mol·L-1硫酸(40∶10∶1)溶液的试管中，振荡后静置10 min, 随后加入2 mL正庚烷和4 mL水，振摇15 min后离心(3 000 r·min-1,10 min)。取上清液3 mL,加入1 mL尼罗蓝指示剂，10 mmol·L-1NaOH滴定，至溶液由蓝色变为淡紫色停止滴定，记录NaOH体积，代入不同浓度棕榈酸标准品所测得的标准曲线，计算游离脂肪酸浓度[13]。

过氧化值测定：精密量取5 mL 221-LE置于含50 mL冰醋酸-氯仿(3∶2)的碘瓶，振摇溶解，加碘化钾饱和溶液2 mL,振摇，加10 mL纯净水和1 mL淀粉指示剂。用0.01 mol·L-1硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液蓝紫色消失，记录滴定体积。

过氧化值=(V-V0)×0.01×1 000·W-1,其中V为221-LE消耗硫代硫酸钠的体积/mL,V0为空白溶剂消耗硫代硫酸钠的体积/mL,W为221-LE的取样量/mL。

甲氧基苯胺值测定：精密量取10 mL 221-LE置于含20 mL甲醇的圆底烧瓶，利用旋转蒸发仪和氮吹去除水分。加异丙醇-异辛烷(2∶8)溶液25 mL稀释溶解，摇匀过滤得到供试品溶液，在350 nm处测量吸光值(A0,扣除20%异丙醇-异辛烷溶液的空白值)。精密量取5 mL供试品溶液加入含1 mL 0.25%甲氧基苯胺醋酸溶液的试管中，振摇放置，于350 nm处测量吸光值[A,扣除20%异丙醇-异辛烷-醋酸溶液(异丙醇-异辛烷∶醋酸=5∶1)的空白值]。

甲氧基苯胺值/mmol·L-1=25×(1.2A-A0)/(V×C),其中V为供试品的取样量/mL,C为油相的标示量/g·mL-1。

7.5 溶血实验

取洁净试管进行编号，②～⑤号试管为供试品溶液，按表2在①～⑦号试管中依次加入红细胞悬液，随后在②～⑤号试管中依次加入221-LE与不同体积的0.9% NaCl溶液，①和⑦号管中分别加蒸馏水或0.9% NaCl溶液作为阳性对照、阴性对照，将上述液体混匀，置于水浴恒温(37±1) ℃,每隔15 min观察1次，1 h后，每隔1 h观察1次，连续观察3 h。

表2脂肪乳溶血性实验设计表

8 稳定性考察

8.1 灭菌稳定性考察

未经灭菌的同批次221-LE,考察其在热压灭菌121 ℃,15 min前后的pH、粒径、Zeta电位、含量、泄漏率等。

8.2 影响因素实验

高温实验：取“4”项下方法制备的221-LE同批次置于60 ℃下放置10 d, 分别于0,5,10 d取样进行pH、粒径、Zeta电位、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、含量、泄漏率等检测。

光照实验：取“4”项下方法制备的221-LE同批次置于光照强度为(4 500±500) lx的光照箱内放置 10 d, 分别于0,5,10 d取样进行pH、粒径、Zeta电位、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、含量、泄漏率等检测。

8.3 加速稳定性实验

取“4”项下方法制备的221-LE同批次置于温度(25±2) ℃、相对湿度(60±5)%的条件下放置6个月，分别于0,1,3,6个月取样进行pH、粒径、Zeta电位、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、含量、泄漏率等检测

8.4 长期稳定性实验

取“4”项下方法制备的221-LE同批次置于(5±3) ℃的条件下放置12个月，分别于0,3,6,9,12个月取样进行pH、粒径、Zeta电位、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、含量、泄漏率等检测。

二、结果

1 221-LE的处方筛选

1.1 油相的筛选

脂肪乳注射液常用油相为LCT和MCT,本文利用已建立检测方法测定221s(2,9)在不同比例的LCT/MCT油相中的溶解度。由图2可知，当LCT∶MCT分别为0∶5,1∶4,2∶3,3∶2,4∶1,5∶0 时，其溶解度分别为2.294,2.087,1.389,1.077,1.099和0.795 mg·g-1,由此可见随着油相中LCT比例的增加，原料药在油相中的溶解度呈降低趋势。考虑到MCT有引起神经系统不良反应的风险，一般不单独选用此油相[14]。综合考虑，本实验选择油相为LCT占比20%的混合溶液。

图2221s (2,9)在油相中的溶解度

1.2 处方筛选

根据正交实验中极差值R(见表3)得知，影响因素由大到小依次为A>B>D>C,说明油相比例对其影响最为显著，其次为蛋黄卵磷脂与油酸用量。由表3得出各因素最佳组合为A1B3C2D2,综合筛选其最优处方为油相[LCT∶MCT(1∶4)]为10%、蛋黄卵磷脂为2%、油酸为0.05%和F68为0.1%。

表3221-LE处方正交设计优化表

2 221-LE的制备工艺考察

2.1 初乳制备温度的选择

初乳质量的好坏直接影响终乳的稳定性，而初乳制备温度影响初乳的质量[15]。蛋黄卵磷脂的相变温度为70 ℃～80 ℃,在相变温度内制备的乳剂粒径较小，性质较稳定[16]。高温会降低油相的表面张力和黏度，利于乳化，但是乳化温度过高会影响药物的稳定性和F68的亲水性，因此本研究采用70 ℃为初乳制备温度。

2.2 药物加入方式的考察

一般载药型脂肪乳是将脂溶性药物和乳化剂溶于油相，利用两步乳化法进行制备。该方法先经过高速剪切制备粗乳，调节pH值，然后高压均质进行第2次乳化得到终乳， 装瓶，灭菌[17]。221-LE在70 ℃能很好地溶于油相，因此本研究选用两步乳化法进行221-LE制备。

2.3 初乳剪切工艺的考察

由图3可知，脂肪乳的平均粒径随着剪切转速的增大而减小，转速为 15 000 和20 000 r·min-1时差别不大。当转速在15 000 r·min-1时，随着剪切时间的延长，脂肪乳粒径呈变小趋势，当剪切时间达到5 min时，脂肪乳粒径趋于稳定。当转速在20 000 r·min-1时，随着剪切时间的延长，脂肪乳粒径呈先变小后变大趋势。因此，本实验选择剪切转速和时间分别为15 000 r·min-1和5 min。

图3剪切转速和时间对221-LE粒径的影响

2.4 高压均质压力和次数的考察

由图4A可知，均质次数一定时，随着均质压力的增加，脂肪乳粒径呈减小趋势，当压力达到80 MPa时，粒径趋于稳定，然而PDI却呈减小后增大趋势，可能与均质压力过高导致脂肪乳制作过程中局部过热进而影响制剂的稳定性有关，因此确定制备221-LE的均质压力为80 MPa。由图4B可知，均质压力恒定为80 MPa, 随着均质次数的增加粒径和PDI均下降，当达到10次时继续增加均质次数，粒径和PDI均呈增大趋势，因此确定制备221-LE的均质次数为10次。

图4均质压力(A)和均质次数(B)对221-LE粒径和PDI的影响

3 221-LE质量评价

3.1 脂肪乳粒径和电位

“4”项下方法所制脂肪乳的粒径分布以及Zeta电位见图5。3批脂肪乳的平均粒径为(131.50±1.53) nm, PDI为(0.12±0.01),Zeta电位为-(27.87±0.73) mV。

图5221-LE的Zeta电位和粒径分布图

3.2 包封率和含量

包封率反映了药物被载体包封的程度，是脂肪乳质量评价的重要指标之一。本实验采用低温高速离心法检测221-LE的包封率，通过测定脂肪乳中的药物总含量和水相药物的游离含量计算221-LE包封率。测得脂肪乳包封率为87.5%,>85%,符合要求。221-LE中221s(2,9)的含量范围为98%～102%,RSD<2%,符合要求。

3.3 体外释放曲线

制剂的释放特性与药效发挥关系密切，本研究使用和血液pH值接近的PBS溶液(pH=7.4)作为释放介质，在体外模拟221-LE的释放情况。研究结果表明(见图6),221-LE在1 h释放(54.10±2.42)%,3 h释放(76.62±2.64)%,12 h 释放(90.79±3.30)%,基本达到完全释放。

图6221-LE体外释放特性曲线图

3.4 游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值

所制脂肪乳中游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值的含量均符合要求，制剂稳定性良好，见表4。

表4221-LE游离脂肪酸、过氧化值和甲氧基苯胺值含量测定

样品游离脂肪酸/mmol·L-1过氧化值/mmol·L-1甲氧基苯胺值/mmol·L-1

221-LE 0.04±0.01 0.87±0.05 0.92±0.05

3.5 体外溶血实验

实验结果表明不同浓度的221-LE在3 h内均未导致红细胞发生溶血和凝聚反应，没有发生溶血现象(见表5),为临床安全用药提供重要依据。

+表示出现溶血； -表示无溶血或凝聚现象； ±表示有凝聚现象

表5221-LE溶血性实验结果

4 稳定性考察

4.1 灭菌稳定性考察

灭菌稳定性考察结果(见表6)表明221-LE在灭菌后粒径、Zeta电位、含量以及泄漏率均无显著变化，pH值明显下降至(6.28±0.76),符合《中华人民共和国药典》2020年版对脂肪乳注射液pH的规定(介于6.0～8.5)[18]。

表6221-LE灭菌稳定性实验结果

批次 pH值粒径/nmZeta电位/mV含量/%泄漏率/%

灭菌前 7.64±0.08 122.53±1.09 -29.03±1.09 99.33±1.26 —

灭菌后 6.28±0.16 130.70±1.16 -28.46±1.20 98.97±0.80 0.41±0.02

4.2 影响因素考察实验

影响因素考察实验结果表明(见表7),高温和光照对221-LE的粒径、电位无显著影响，高温对221-LE中游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、泄漏率、含量的影响较大，推测与高温条件下油脂水解和磷脂氧化有关。光照对221-LE中游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值、含量、泄漏率的影响较小。相比较光照，高温对221-LE的影响更大，提示本品贮藏过程中需要避免高温，建议低温保存。

表7221-LE影响因素实验结果

4.3 加速稳定性实验

加速稳定性实验结果见表8,结果表明221-LE在温度(25±2) ℃、相对湿度(60±5)%的条件下放置6个月各项检测指标均达到要求，说明其物理稳定性良好。

表8221-LE加速稳定性实验结果

4.4 长期稳定性实验

长期稳定性实验结果见表9,221-LE在低温条件下放置12个月各项检测指标均满足要求，说明其物理稳定性良好。

表9221-LE长期稳定性实验结果

三、讨论

221s(2,9)是基于组合中药分子化学的策略，设计合成的具有降低血压并改善ACEI类不良反应的一类ACEI新药[19]。鉴于221s(2,9)水溶性较差，生物利用度较低，极大限制了其开发应用。因此为提高221s(2,9)的生物利用度并拓宽其给药方式，本研究将其制作成脂肪乳以增强溶解度，为进一步研究和开发提供重要科学依据。

乳化剂和稳定剂的选择对脂肪乳的稳定性至关重要[20-21],蛋黄卵磷脂是较安全的天然乳化剂之一，研究报道F68与蛋黄卵磷脂合用可在油水界面形成一层复合乳化剂膜，增强磷脂乳化剂膜的强度，同时F68分子中的高分子链使乳滴难以靠近，有助于提高脂肪乳稳定性，因此本实验选择蛋黄卵磷脂作为主乳化剂并考察F68作为辅乳化剂的用量[22-23]。油酸的pKa=4.8,在pH值为7.8～8.0时会以离子化形式存在，这一性质增加了脂肪乳的Zeta电位，增强界面膜的强度，提高脂肪乳的稳定性[24]。综合考虑市面已售脂肪乳的配方，本研究选取LCT-MCT为油相，蛋黄卵磷脂和F68为乳化剂，油酸为稳定剂，通过正交实验最终确定处方为油相(LCT∶MCT=1∶4):10%、蛋黄卵磷脂：2%、油酸：0.05%、F68:0.1%。

脂肪乳制备过程中剪切工艺、均质压力和循环次数均会影响脂肪乳的性质，随着剪切时间的延长，脂肪乳的粒径呈先变小后变大趋势，这可能是由于高转速和较长剪切时间易产生泡沫而导致剪切不均匀[25]。随着均质压力的增加，脂肪乳的粒径减小，后趋于稳定。在压力相同的条件下，粒径和PDI随均质次数的增加而减小，减小到一定程度时，粒径及PDI变化尚不明确[26]。有报道称压力过高或均质次数过多会加剧油滴相互碰撞，可能导致部分粒子团聚成大粒子，粒径反而增大[27],因此选择合适的均质压力和次数具有重要意义。本实验通过单因素考察，最终确定初乳剪切转速和时间分别为 15 000 r·min-1和5 min, 高压均质压力和次数分别为80 MPa和10次。

脂肪乳的质量评价体系中包括粒径、Zeta电位、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值等，其中脂肪乳粒径越小、分布越窄，越有利于稳定，《中华人民共和国药典》2020年版规定丙泊酚乳状注射液平均粒径应<0.5 μm[18]。Zeta电位越大，乳剂间的作用力越大，越不容易发生聚集，脂肪乳的稳定性越好[28]。脂肪乳制备过程中，磷脂和植物油可能会分解产生游离脂肪酸，且磷脂和植物油中的不饱和脂肪酸易发生氧化，其氧化生成过氧化物对机体有一定毒性。甲氧基苯胺值是反映过氧化物分解成醛酮类物质的一项指标，因此脂肪乳中游离脂肪酸含量、过氧化值和甲氧基苯胺值均能反映脂肪乳的质量[29]。本研究制备的221-LE粒径为(131.50±1.53) nm, Zeta电位为-(27.87±0.73) mV,均满足要求。

溶血实验是注射剂安全性评价的一个重要组成部分，某些药物如人参皂苷、甘草皂苷、薯蓣皂苷等会产生溶血现象，导致机体贫血或发生其他神经性损伤。221-LE体外溶血实验中无溶血现象，为制剂的安全性提供了保障。

本研究制备的221-LE稳定、安全性良好。221-LE的研发解决了221s(2,9)水溶性差的问题，但其是否能够改善221s(2,9)生物利用度还有待药动学研究进一步确认。

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基金资助:陕西省教育厅科研计划项目(23JK0651);陕西省教育厅青年创新团队项目(23JP155); 陕西省重点研发计划项目(2021ZDLSF03-05); 西安医学院博士科研启动金资助项目(2021DOC17); 陕西省大学生创新创业训练计划项目(S202211840064); 陕西省科技厅项目(2024JC-YBQN-0956);

文章来源:陈云梅,杨宽,余丽丽,等.一种抗高血压创制新药221s(2,9)脂肪乳的工艺研究及质量评价[J].中国新药杂志,2024,33(16):1719-1727.