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眼动脉灌注化学疗法与静脉化学疗法治疗视网膜母细胞瘤

2024-10-31 80 上传者：管理员

摘要：目的：探究眼动脉灌注化学疗法（IAC）联合静脉化学疗法（IVC）治疗儿童视网膜母细胞瘤（RB）的临床疗效。方法：选取2019年1月—2021年12月郑州大学附属河南省儿童医院收治的92例（113眼）RB患儿作为研究对象，按照随机数表法分为A组46例（58眼）、B组46例（55眼）。A组采用IAC联合局部治疗，B组采用IAC联合IVC治疗。比较两组患儿保眼率、复发率、转移率、1年生存率、并发症发生率、化疗前、化疗3个周期后肿瘤标志物[神经元特异性烯醇化酶（NSE）、糖蛋白抗原153 （CA153）]水平。结果：两组患儿保眼率、转移率、1年生存率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.021、0.261、0,P>0.05）;B组复发率较A组低，差异有统计学意义（χ2=3.265,P<0.05）;B组骨髓抑制并发症发生率较A组高，差异有统计学意义（χ2=3.628,P<0.05）；化疗3个周期后，两组患儿血清NSE、CA153水平均较化疗前降低，且B组较A组低，差异均有统计学意义（t=3.470、2.920,P<0.05）。结论：与单纯IAC相比，对RB患儿采用IAC联合IVC治疗能有效降低RB患儿复发率及血清NSE、CA153水平，但骨髓抑制并发症发生率较高。

关键词：
儿童
生存率
眼动脉灌注化学疗法
视网膜母细胞瘤
静脉化学疗法
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视网膜母细胞瘤（RB）为婴幼儿常见的眼内恶性肿瘤，发病率约为1/16 000～18 000，发病年龄多在3岁前，占儿童致盲原因的5%，严重危害患儿视力，若病情得不到有效控制，肿瘤可发生转移，从而影响患儿生命[1]。随着RB治疗理念的更新，针对RB的治疗从挽救患儿生命转变为挽救患儿生命和保留患儿眼球甚至视力，从而提高生活质量。既往研究[2]指出，静脉化学疗法（IVC）联合局部治疗可明显提高RB保眼率及生存率，但对于晚期患儿效果欠佳，且并发症较多，临床应用受限。眼动脉灌注化学疗法（IAC）属于一种介入放射治疗，通过导管将药物注入眼动脉，提高眼内药物浓度，发挥高效抗肿瘤效果，从而提高保眼率，但临床应用发现IAC可能会引发眼血管栓塞性病变，且对于潜在转移性质肿瘤细胞无法有效控制，复发风险较高[3]。目前，对于晚期RB患儿或IVC治疗失败患儿多采用IVC联合IAC治疗，以提高保眼率，降低转移、复发率，但对于初治RB患儿采用IVC联合IAC效果如何研究较少。基于此，本研究尝试探究IVC联合IAC治疗RB患儿的应用效果，为临床治疗方案的选择提供参考。现将结果报告如下。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年1月—2021年12月郑州大学附属河南省儿童医院收治的92例（113眼）RB患儿作为研究对象，按随机数表法1∶1分为A组46例（58眼）、B组46例（55眼）。纳入标准：均符合RB诊断标准[4]，且均为眼内期，并经病理学证实肿瘤无眼球外视神经、视神经断端浸润，相关影像学检查证实肿瘤未浸润眼球外；分期为B、C、D、E期；均为初诊患儿，并无相关治疗；患儿家属均知情本研究，签署知情同意书。排除标准：伴其他恶性肿瘤，重要器官功能障碍，患有其他严重眼部疾病，免疫系统疾病，出现远处转移，存在颅内原发性神经母细胞瘤，对本研究涉及药物过敏。两组患儿一般资料具有可比性（P>0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

表1两组患儿一般资料

1.2方法

(1) IAC：患儿取平卧位，常规全麻，Seldinger法于股动脉进行穿刺，然后将4 F小儿血管鞘置入，注入75 IU/kg肝素（成都市海通药业有限公司，国药准字H51021209）进行全身肝素化；然后在X射线透视下，在患侧颈内动脉以4 F Cobra超滑导管推入碘佛醇造影剂实施血管造影；在眼动脉显影后标记插管路，以Cobra导管将1.7 F ev3.45°微导管引入，再进行造影并定位微导管位置，将药物稀释，并经微导管灌注，控制速度为1 mL/min，药物使用完毕后撤管，压迫穿刺点止血，常规加压包扎。（2) IVC：治疗前进行血常规、眼底、听力、血生化等检查，静脉推注水化长春新碱（广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44022399），依托泊苷（福州基石医药科技有限公司，国药准字H35021396）、卡铂（江苏联环药业股份有限公司，国药准字H20034064）静脉水化后，静脉滴注。（3）局部治疗：采用冷冻或激光光凝治疗，采用532 nm、810 nm半导体激光或冷凝器实施RB部治疗，并在治疗48 h内予以化疗，从而提高药物在玻璃体内浓度。

1.2.1 A组

采用IAC联合局部治疗。第一次予以20 mg卡铂联合美法仑（Excella GmbH，国药准字20171317）进行灌注化疗，第二次予以0.5～1.0 mg拓扑替康（南京瑞年百思特制药有限公司，国药准字H20070204）联合美法仑进行灌注化疗，然后交替使用以上药物进行治疗；美法仑首次剂量根据患儿体质量、年龄确定，然后根据IAC治疗后患儿情况调整美法仑用量。每3周进行1次，具体次数根据治疗结束后眼底检查结果进行调整。

1.2.2 B组

采用IVC联合IAC治疗。IVC为VEC方案，<3岁患儿：0.05 mg/kg长春新碱+5 mg/kg依托泊苷+18.6 mg/kg卡铂；≥3岁患儿：1.5 mg/m2长春新碱+150 mg/m2依托泊苷+560 mg/m2卡铂，每3周进行1次，在进行两次IVC后予以IAC治疗，IAC同A组。

所有患儿术后均在全身麻醉下进行眼底照相（RetcamⅡ数字视网膜照相机），若术前检查显示病情进展或治疗无效，则予以眼球摘除术，若治疗有效继续治疗，直到肿瘤形成瘢痕组织或能局部治疗，则进入随访期，随访期为1年，在此期间定期复查，包括眼底照相或核磁共振检查。

1.3观察指标

(1）比较两组患儿保眼率，保眼率=（眼球保留数/总患眼数）×100%;(2）比较两组患儿复发率，复发率=（复发眼球数/总患眼数）×100%;(3）比较两组患儿转移率，转移率=（转移例数/患儿总数）×100%;(4）比较两组患儿1年生存率，1年生存率=（存活患儿/患儿总数）×100%;(5）比较两组患儿并发症发生率，包括眼睑肿胀、眼底出血、眼睑下垂、白内障、眼球内陷、骨髓抑制等；（6）比较两组患儿化疗前、化疗3个周期后肿瘤标志物[神经元特异性烯醇化酶（NSE）、糖蛋白抗原153(CA153）]水平，取静脉血约3 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法测定以上血清水平，试剂盒购自上海酶联生物公司。

1.4统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内对比采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患儿保眼率情况

A组有49眼眼球保留成功，9眼眼球摘除，保眼率为84.48%(49/58);B组有47眼眼球保留成功，8眼眼球摘除，保眼率为85.45%(47/55），两组患儿保眼率比较，差异无统计学意义（χ2=0.021,P>0.05）。

2.2两组患儿复发率、转移率情况

所有患儿随访1年，A组复发13眼，复发率为22.41%(13/58);B组复发6眼，复发率为10.91%(6/55);B组复发率较A组低，差异有统计学意义（χ2=3.265,P<0.05);A组共有3例发生转移，其中2例发生神经系统转移，1例发生多器官转移，转移率为6.52%(3/46);B组共有1例发生转移，均为神经系统转移，转移率为2.17%(1/46），两组患儿转移率比较，差异无统计学意义（χ2=0.261,P>0.05）。

2.3两组患儿1年生存率情况

随访截止时，A组有3例患儿死亡，包括1例颅内出血、1例拒绝眼球摘除后颅内进展、1例化疗后颅内进展，生存率为93.48%(43/46);B组有2例患儿死亡，包括1例拒绝眼球摘除后颅内进展、1例化疗后颅内进展，生存率为95.65%(44/46），两组患儿1年生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0,P>0.05）。

2.4两组患儿并发症发生情况

两组患儿眼睑肿胀、眼底出血、眼睑下垂、白内障、眼球内陷等并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05);B组骨髓抑制并发症发生率较A组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。所有患儿骨髓抑制经治疗后均有所好转。

表2两组患儿并发症发生情况

2.5两组患儿化疗前后肿瘤标志物水平情况

化疗前，两组患儿血清NSE、CA153水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；化疗3个周期后，两组患儿血清NSE、CA153水平均较化疗前降低，且B组较A组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3两组患儿化疗前后肿瘤标志物水平情况

3、讨论

针对RB的治疗最初是以首先保全患儿生命为原则，其次是保留眼球，最后是保留视力，但随着医疗技术提高及患者要求提高，目前，对于RB的治疗已不仅仅要挽救患儿生命，还需保留患儿眼球甚至视力[5]。以IVC为基础的综合治疗已成为RB保眼治疗的重要方式，对于早期患儿治疗效果较好，但由于多数RB患儿在初次确诊时已进展为中晚期，采用IVC治疗效果往往较差，最终只能行眼球摘除术治疗[6]。随着IAC技术的发展，采用IAC对晚期RB患儿进行治疗保眼率明显提高，但在眼球局部注射药物，可能会导致潜在转移性肿瘤细胞无法有效控制，从而复发率较高。以上两种方式各有优势及局限性，将二者联合应用是否能增强疗效，提高保眼率及生存率尚有待考究。本研究同样发现与单纯IAC相比，对RB患儿采用IAC联合IVC治疗能有效降低复发率，但保眼率、转移率、1年生存率比较无明显差异，这可能与本研究选例较少、研究时间较短、选例标准有一定差异有关，后期仍需进一步进行多中心、大样本、长期随访研究。

有研究[7]指出，肿瘤标志物是肿瘤细胞与宿主间作用产生，是肿瘤早期诊断、评估疾病转归的重要方式，相较于影像学检查，敏感性更高；CA153在多种肿瘤中呈高表达状态，唐芳政等[8]指出，CA153对RB诊疗具有重要意义，同样可作为RB肿瘤标志物；NSE可参与糖酵解，属于烯醇化酶，于神经组织和神经内分泌组织存在，属于神经内分泌肿瘤的肿瘤标志物，同时还可用于治疗效果的监测与复发预测的评估[9]。本研究数据显示化疗3个周期后B组血清NSE、CA153水平较A组低，由此可见，采用IAC联合IVC治疗能有效降低血清NSE、CA153水平，这可能是由于局部加全身化疗不仅能提高局部药物浓度，从而能有效消灭肿瘤细胞，再联合全身化疗能消灭潜在转移肿瘤细胞，因此肿瘤细胞消灭更彻底，术后复发、转移风险更低。

此外，IAC作为有创治疗，在眼内灌注美法仑等药物会引发眼局部并发症，常见为眼睑肿胀等[10]。但本研究数据显示，两组患儿治疗后眼睑肿胀、眼底出血、眼睑下垂、白内障、眼球内陷等并发症发生率比较无明显差异，可见治疗安全性有一定保障。但卡铂作为抗肿瘤药物，能引起耳毒性及骨髓抑制等，本研究B组IVC和IAC方案均采用卡铂这一药物，因此B组骨髓抑制发生率明显提高，这可能是由于IVC联合IAC后卡铂药物浓度高于单纯采用IAC治疗。

综上所述，与单纯IAC相比，对RB患儿采用IAC联合IVC治疗能有效降低复发率及血清NSE、CA153水平，但骨髓抑制并发症发生率较高。

基金资助:2021年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20210688);

文章来源:王菲,胡靖.眼动脉灌注化学疗法联合静脉化学疗法治疗儿童视网膜母细胞瘤临床研究[J].黑龙江医学,2024,48(20):2473-2475+2479.