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眼结膜MALT淋巴瘤1例和结膜B淋巴细胞反应性增生1例

2025-08-29 33 上传者：管理员

摘要：例1女性，53岁。因发现右眼白眼球长泡状物1个月入院。患者1个月前无明显诱因发现右眼白眼球下方长出泡状物，伴异物感，无视物模糊，无眼红、眼痛、眼胀等不适，未曾诊治，于2023年7月至我院眼科门诊就诊后以“右眼结膜肿物“收住院。患者既往高血压病史7年，规律口服药物治疗。2015年行子宫囊肿切除手术，否认家族疾病病史及眼部其他疾病史。入院查体：双眼裸眼视力0.6（未矫正），右眼眼压17mmHg(1mmHg=0.133kPa)，左眼16mmHg。右眼下方球结膜及穹隆部结膜间可见一形状粉红色不规则新生物突出于结膜面，头部起自内眦部，尾部达外眦部，大小约3cm×7cm，质软，表面无破溃及出血，无压痛（图1）。

关键词：
MALT淋巴瘤
异物感
眼结膜
眼胀
结膜B淋巴细胞
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例1女性，53岁。因发现右眼白眼球长泡状物1个月入院。患者1个月前无明显诱因发现右眼白眼球下方长出泡状物，伴异物感，无视物模糊，无眼红、眼痛、眼胀等不适，未曾诊治，于2023年7月至我院眼科门诊就诊后以“右眼结膜肿物“收住院。患者既往高血压病史7年，规律口服药物治疗。2015年行子宫囊肿切除手术，否认家族疾病病史及眼部其他疾病史。入院查体：双眼裸眼视力0.6（未矫正），右眼眼压17mmHg（1mmHg=0.133kPa），左眼16mmHg。右眼下方球结膜及穹隆部结膜间可见一形状粉红色不规则新生物突出于结膜面，头部起自内眦部，尾部达外眦部，大小约3cm×7cm，质软，表面无破溃及出血，无压痛（图1）。右眼结膜轻度充血，角膜清亮透明，前房深浅正常，房水闪辉（-），虹膜纹理清晰，瞳孔圆，直径约3mm，对光反射灵敏，晶状体皮质轻度混浊，眼底小瞳孔下未窥及，右眼球各方向运动正常，红绿色可辨，光定位正常。入院诊断：右眼结膜肿物，右眼皮质性白内障。入院后完善血常规、凝血象全套、肝肾功能电解质及血脂等未见明显异常，传染病四项检查：乙肝表面抗原：0.16IU/mL↑（参考范围0～0.05IU/mL），于7月31日在局麻下行右眼结膜病损切除+羊膜移植结膜修补+结膜囊成形术，术中见结膜肿物位于下方球结膜及穹隆部结膜间，色粉红，形状不规则，头部起自内眦部，尾部达外眦部，大小约3cm×7cm，软，外观呈鱼肉样，表面无破溃及出血。术中沿结膜肿物剪开球结膜，分离肿物组织与结膜及巩膜组织，尽量将肿物组织剪除干净，烧灼止血。将甘油冻存羊膜在地塞米松+庆大霉素生理盐水中复水3min，取适当大小羊膜，上皮面朝上覆盖于暴露区域的巩膜表面，10-0缝线带浅层巩膜将球结膜与羊膜切口间断缝合。术后常规抗炎、对症支持治疗，切除标本常规送病理检查。送检组织病理检查结果：黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT）（图2）。免疫组化显示：Bcl-6（-），CD10（-），CD20（+），CD21（+），CD23（灶+），CD3（-），CD43（-），CD5（-），CyclinD1（-），BAP1（+），Ki-67（15%），Lambda（原位杂交）（-），Kappa（原位杂交）（-）。综合临床及病检结果，诊断：右眼结膜MALT淋巴瘤。患者至外院进一步完善相关检查，全身其他部位或系统未发现淋巴瘤，术后1周复查拆线（图3），后规律随访未见结膜病灶复发。

图1入院时右眼眼前段照相

图2术后送检组织病理检查

例2女性，28岁。因发现右眼球下方长新生物1周入院。患者1周前无明显诱因发现右眼球下方长新生物，伴异物感，无视力下降，无眼红、眼痛、眼胀等不适，于2023年10月至我院眼科门诊就诊后以“右眼结膜肿物”收住院。患者既往过敏性鼻炎病史，2015年行左手拇指腱鞘巨细胞瘤切除术，2016年行食管隆起型病变EMR术、胃体息肉EMR术［术后病检示：（1）食管：小块表浅鳞状上皮呈乳头状增生；（2）胃体：小块黏膜组织呈慢性炎症改变］。2023年3月胃息肉活检示胃底腺息肉，否认家族疾病史及眼部其他疾病史。入院查体：双眼裸眼视力1.0，右眼眼压16mmHg，左眼17mmHg。右眼下睑穹隆部结膜面可见一细长条状粉红色肿物，头部与下泪小点平齐，尾部近外眦部，大小约18mm×3mm，突出结膜表面，表面无破溃及出血，无压痛（图4）。右眼结膜轻度充血，角膜清亮透明，前房深浅正常，房水闪辉（-），虹膜纹理清晰，瞳孔圆，直径约3mm，对光反射灵敏，晶状体透明，眼底未见明显异常。右眼球各方向运动正常，红绿色可辨，光定位正常。入院诊断：右眼结膜肿物。入院后完善血常规、凝血象全套、肝肾功能电解质及血脂、传染病四项等，结果反馈未见明显异常，于10月8日在局麻下行右眼结膜病损切除+结膜囊成形术，术后切除标本常规送病理检查。送检组织病理检查结果（图5）：送检组织可见局灶上皮脱失伴上皮下大量小至中等大小淋巴样细胞聚集成片，细胞胞核稀疏，核稍增大深染；与周围组织界限欠清。建议行免疫组化检测明确诊断。免疫组化检测结果：CD79a（B细胞+），CD20（B细胞+），CD21（示FDC网扩张），CD23（示FDC网扩张），CD3（T细胞+），CD43（T细胞+），CD5（T细胞+），Bcl-6（生发中心+），CD10（生发中心小灶+），CyclinD1（-），Bcl-2（+），CD38（-），CD138（-），Kappa（原位杂交）（-），Lambda（原位杂交）（-），Ki-67（生发中心+）；EBER（原位杂交）：（-）。分子病理诊断：在该样本有效片段内检测出淋巴细胞Ig基因单克隆性重排（IgH：FR1-JH，IgH：FR2-JH）。二代测序：（1）基因变异检测结果：Ⅰ类变异：未检出；Ⅱ类变异：未检出；Ⅲ类变异：未检出；（2）肿瘤遗传风险检测：未检出致病性、可能致病性变异。补充报告：送检组织可见局灶上皮脱失伴上皮下大量小至中等大小淋巴样细胞增生，结合免疫组化及分子检测结果，考虑B细胞反应性增生，建议随访。综合临床、组织病检、免疫组织化学、分子检测等，诊断为右眼结膜反应性B淋巴细胞增生，术后于2023年10月至血液内科就诊治疗，行血常规、凝血象、尿常规、粪便常规+隐血、肝肾功能电解质、血脂、高敏肌钙蛋白I、脑钠肽前体（NT-ProBNP）、降钙素原、白介素6、EB病毒DNA（血浆）&（全血）、巨细胞病毒核酸定量检测（尿、乳、血清）检查均未见异常；免疫球蛋白全套：免疫球蛋白M（IgM）：3.21g/L↑；淋巴细胞精细分型检测：Th/Ts（4/8Ratio）：0.66↓，辅助/诱导性T淋巴细胞（CD3+CD4+）（%）：22.05%↓；辅助/诱导性T淋巴细胞（CD3+CD4+）（#）：434个/uL↓；Ts细胞表达第二信号受体（CD3+CD8+CD28/Ts）：28.76%↓；活化T淋巴细胞（CD3+HLA-DR+）：30.67%↑；活化Ts细胞（CD3+CD8+HLA-DR+/Ts）：44.19%↑；调节性T淋巴细胞（CD3+CD4+CD25+CD127low）：1.47%↓；诱导调节性T细胞（CD45RO+CD3+CD4+CD25+CD127low）：1.20%↓。超声心动图示主动脉瓣轻度关闭不全，肺部CT示右肺少许纤维灶，PET-CT：（1）右眼睑呈术后改变；（2）其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变征象；（3）双颈部Ⅱ区淋巴结炎，左肺上叶舌段及右肺中叶内侧段纤维灶；（4）左肾囊肿，左肾小结石；（5）陶氏腔少许积液，子宫内膜及双附件生理性显影；（6）左侧髂骨、髋臼骨质硬化灶。完善血液学检查：染色体：46，XX；骨髓穿刺+活检示三系增生伴粒系感染改变骨髓象（图6）；白血病融合基因定量检测：WT1基因表达阴性，WT1拷贝数251，WT1/ABL0.20%；FISH检测：未见明显MYC基因断裂、未见明显IGH基因异常、未见明显P53基因缺失异常；淋巴结活检标本NGS示：KLF2、BCL6、CCT6B、TBNL1XR1基因突变，不排除有疾病向淋巴瘤等恶性疾病转化的风险。2023年11月血液内科复诊，行血常规、凝血象+D二聚体、粪便常规+隐血、尿液干化学分析、心肌酶、肝肾糖电解质、高敏肌钙蛋白I、脑钠肽（BNP）、降钙素原、白介素6、抗心磷脂抗体3项测定、乙肝全套、乙肝DNA测定、丙肝抗体+丙肝病毒核心抗原、艾滋病抗原抗体、梅毒螺旋体抗体检查均未见明显异常；EB病毒DNA（全血）：阳性（+）377Copies/mL；自身抗体全套测定：ANA反应：阳性（+）、ANA滴度：1：80（参考范围<1：80）、ANA核型：核颗粒型。2023年12月血液内科复诊自身抗体全套测定未见异常，EB病毒DNA（全血）：阳性（+）889Copies/mL。2024年1月血液内科复诊EB病毒DNA（全血）：阴性（-）；EB病毒抗体全套测定：EB病毒核抗原IgG14.09AU/ml↑（阳性）、EB病毒衣壳抗原IgG>50AU/mL↑（阳性）。患者分别于2023年10月至2024年3月行6次CD20抗体针（利妥昔单抗）靶向治疗。术后于我科规律复诊未见结膜病灶复发（图7）。

图4入院时右眼眼前段照相

图5送检组织病理检查结果

图6骨髓穿刺+活检示三系增生伴粒系感染改变骨髓象

图7术后3个月右眼眼前段照相

眼附属器淋巴组织增生性疾病根据组织病理学类型可分为3类：淋巴瘤、非典型性增生和反应性淋巴组织增生。其中，淋巴瘤是一种起源于异常淋巴细胞增殖的恶性肿瘤，反应性淋巴组织增生是一种良性的淋巴细胞增殖性病变，非典型性增生是介于二者之间的交界性病变［1，2］。临床上通常很难对其进行区分。

原发于眼附属器各结构的淋巴瘤（primaryocularadnexallymphoma，POAL）是一种结外型淋巴瘤，临床少见，可发生在眼眶、眼睑、结膜、眼外肌和泪器等部位，其中原发于结膜者更为少见，多为B细胞非霍奇金淋巴瘤，病理亚型以黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associatedlymphoidtissuelymphomas，MALT淋巴瘤）最为多见［3，4］。MALT淋巴瘤的病因和发病机制尚不明确，有研究认为可能与自身免疫性疾病、慢性炎症及病原体感染（如鹦鹉热衣原体、幽门螺旋杆菌、丙肝病毒）等因素有关［5-8］。

结膜MALT淋巴瘤属于低度恶性肿瘤，大多数患者没有全身症状，临床初期可表现为结膜充血、水肿或异物感等，容易误诊为结膜炎［9］。病变多表现为结膜下隆起的粉红色鲑鱼样团块，最常见于穹窿部结膜，通常单侧发病［10］。结膜反应性淋巴组织增生患者在临床表现和形态学表现上与淋巴瘤的区别很小，因此临床上二者通常较难进行鉴别，需要借助组织病理学检查及免疫组织化学检查，部分患者还需要借助分子克隆检查等来有效鉴别［11］。此外，有研究发现DNAJC9强核染色可以作为结外边缘区淋巴瘤的潜在病理学诊断标志物［12］。同时，淋巴瘤是一种全身性疾病，因此需要对患者进行全身组织器官检查及血液学检查等排除系统性疾病的存在。

本文中2例患者均无发热、盗汗及体重减轻等全身“B”组症状，仅表现为结膜肿物及异物感，临床表现上无明显差异。病例1组织病理学检查与免疫组织化学检查结果相符，免疫组织化学显示Bcl-6（-），CD10（-），CD20（+），CD21（+），CD23（灶+），CD3（-），CD43（-），CD5（-），CyclinD1（-），BAP1（+），Ki-67（15%），Lambda（原位杂交）（-），Kappa（原位杂交）（-）；即显示B细胞表型（CD20），未显示T细胞表型（CD3、CD43、CD5），未显示套细胞淋巴瘤表型（CD5、CyclinD1），未显示滤泡淋巴瘤表型（CD10、BCL-6），具有MALT淋巴瘤典型免疫组化表现［11］，术后进一步检查全身其他部位及系统未发现淋巴瘤，其中ki-67与细胞增殖相关，有学者研究发现ki67表达程度的高低对眼附属器MALT淋巴瘤的预后有一定的提示作用［13，14］，但目前尚无统一的评判标准。病例2病理检查发现送检组织可见局灶上皮脱失伴上皮下大量小至中等大小淋巴样细胞聚集成片，细胞胞核稀疏，核稍增大深染，与周围组织界限欠清，需要进一步检查明确诊断，免疫组织化学显示CD79a（B细胞+），CD20（B细胞+），CD21（示FDC网扩张），CD23（示FDC网扩张），CD3（T细胞+），CD43（T细胞+），CD5（T细胞+），Bcl-6（生发中心+），CD10（生发中心小灶+），CyclinD1（-），Bcl-2（+），CD38（-），CD138（-），Kappa（原位杂交）（-），Lambda（原位杂交）（-），Ki-67（生发中心+）；EBER（原位杂交）：（-），同时，结合分子检测考虑为B淋巴细胞反应性增生。术后血液内科及核医学科进一步检查，发现骨髓受累，且淋巴结活检标本NGS示：KLF2、BCL6、CCT6B、TBNL1XR1基因突变，确诊B淋巴细胞增殖性疾病。

病例2免疫组织化学检测EBER（原位杂交）：（-），血液科初诊时检测EB病毒DNA为阴性，后续规律复诊时检测出阳性，后复诊转阴，查EB病毒抗体全套测定提示存在既往感染。已有研究发现，多种淋巴瘤的发生与EB病毒的感染有关［15，16］，此外，有学者对淋巴瘤患者外周血EB病毒检测研究发现其中阳性患者的治疗效果要差于阴性患者［17］。但对于EB病毒是否会参与B淋巴细胞增殖性疾病向淋巴瘤的转化目前少有研究。因此，我们在临床上需要关注对EB病毒的检测，早发现，从而综合患者情况调整治疗方案，提高治疗效果，改善患者预后。

眼附属器淋巴组织增生性疾病的治疗主要包括手术、放疗、化疗或联合方案治疗等［18，19］，需要根据眼部病变范围、对外观及视觉功能的影响以及全身受累情况等进行选择，有时还需要多学科协作治疗［20］。若病灶只局限于眼眶内，一般经过适当治疗预后相对较好［21］。文中结膜MALT淋巴瘤患者采用局部肿物切除联合羊膜移植手术，行全身排查未发现其他部位及系统淋巴瘤，术后随访未见结膜病灶复发。结膜B淋巴细胞反应性增生患者采用局部病灶切除术，全身排查确诊B淋巴细胞增殖性疾病且淋巴结活检标本NGS示KLF2、BCL6、CCT6B、TBNL1XR1基因突变，不排除有疾病向淋巴瘤等恶性疾病转化的风险，遂规律行CD20抗体针（利妥昔单抗）靶向治疗，术后随访未见结膜病灶复发。有学者随访病例显示反应性淋巴细胞增生会转化为淋巴瘤［22］，因此早发现、早诊断、早治疗及定期随访对患者预后具有重要意义。

参考文献:

[2]方三高.WHO(2018)眼部肿瘤分类[J].诊断病理学杂志,2020,27(5):350-351,354.

[4]赵桂秋.眼附属器MALT淋巴瘤的诊断与治疗[J].中华眼科杂志,2020,56(9):716-720.

[9]巩磊,李莹,肖瑛,等.结膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤误诊1例[J].中华实验眼科杂志,2022,40(8):751-752.

[10]何小金,陈子红.眼附属器黏膜相关边缘区B细胞性淋巴瘤临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2015,22(2):108-111.

文章来源:石雪莎,严明.眼结膜MALT淋巴瘤1例和结膜B淋巴细胞反应性增生1例[J].临床眼科杂志,2025,33(03):270-272+275.