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不同分子分型子宫内膜癌患者的临床病理特征研究

2024-12-27 151 上传者：管理员

摘要：目的研究不同分子分型子宫内膜癌患者的临床病理特征。方法选取2019年2月至2024年2月厦门市第五医院108例经由手术病理确诊为子宫内膜癌的患者，通过POLE(DNA聚合酶)基因核酸外切酶结构域突变检测对其进行分子分型，并进行免疫组化测定错配修复（MMR），测定P53蛋白状态等，观察不同分子分型子宫内膜癌的临床病理特征。结果 NSMP型子宫内膜癌高于MMRd型、POLE突变型、P53突变型（P <0.05）;POLE突变型、NSMP型、MMRd型、P53突变型子宫内膜癌均以子宫内膜腺癌居多；POLE突变型子宫内膜癌患者预后最好，P53突变型子宫内膜癌患者预后最差。结论 POLE突变型子宫内膜癌组织学类型为子宫内膜腺癌，患者预后比NSMP型、MMRd型和P53突变型子宫内膜癌更好；而NSMP型子宫内膜癌在分子分型中最为常见，占比最高，P53突变型子宫内膜癌组织类型以子宫内膜腺癌为主，预后较差。依据POLE基因突变检测、免疫组化分析，能够为不同类型子宫内膜癌分子分型提供依据，提高分子分型准确性同时，可为疗效及预后评估提供指导。

关键词：
不同分子分型
临床病理
免疫组化
子宫内膜癌
恶性肿瘤
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子宫内膜癌是女性常见恶性肿瘤疾病，传统的分型无法真正地体现肿瘤的异质性，在疾病疗效以及预后预测和评估方面，存在不足之处。普遍研究认为，子宫内膜癌分子分型对临床诊断和治疗以及预后预测均有重要的意义，当前，关于子宫内膜癌分子分型检测主要依托的是免疫组化检测[1]。临床多项研究显示，子宫内膜癌的分子分型是基于POLE基因测序检验基础上实现的，比单纯的免疫组化检测准确性更高[2]。研究认为，引起错配修复（MMR）缺陷的机制很复杂，因此，明确具体情况，可以降低对子宫内膜癌分子分型结果的理解难度，为子宫内膜癌预后精准预测和判断提供了保障[3]。有研究指出，全面理解TP53基因变异、P53蛋白功能失调以及P53免疫组化染色模式异常的相关关系，有利于进一步正确地理子宫内膜癌分子分型结果，可为子宫内膜癌治疗方案的制订以及预后评估和判断提供科学的指导[4]。基于此，本研究选取108例子宫内膜癌患者作为研究对象，研究不同分子分型子宫内膜癌患者的临床病理特征。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年2月至2024年2月厦门市第五医院108例子宫内膜癌患者，年龄30～48岁，平均（36.78±3.22）岁；BMI为19.5～34.8 kg/m2，平均（26.8±3.7）kg/m2；108例患者中，绝经后患者中国医药指南2024年12月第22卷第36期• 论著 •占70%，绝经前患者占30%；50%的患者合并有一种或多种慢性疾病，主要为糖尿病和高血压。其中，高血压患者占32%，糖尿病患者占28%，同时患有这两种疾病的患者占15%。纳入标准：①有手术指征者。②术后病理诊断为子宫内膜癌患者，诊断依据《2020 ESGO-ESTRO-ESP子宫内膜癌患者管理指南》[5]。③临床资料信息完整的患者。④能够积极配合本试验者。排除标准：①将有手术禁忌证者剔除。②术前已经接受过放化疗治疗患者。③有凝血功能障碍者。④中途退出者。上述患者的有关资料相比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究取得了患者家属的理解和支持。本研究不违反国家法律法规，符合医学伦理原则。

1.2方法

（1）信息收集：收集和整理所有受试者一般人口学特征信息，包括受试者的年龄、性别、身高、体重、体质量指数（BMI）、婚姻状况、生育史、绝经状况等，掌握与病理因素相关的相关性指标，根据检测流程进行子宫内膜癌分子分型。（2）检测方法：①将病理标本进行10%中性福尔马林缓冲液固定6 h，之后进行脱水和包埋，优选具有代表性的组织蜡块进行免疫组织化学染色，待染色效果满意，进行组织制片，固定好蜡块，连续均匀地切片。完成切片后进行水浴，并做好标记，进行烘烤，促使组织与玻片黏附。②进行POLE基因突变检测：优选肿瘤细胞丰富的切片，刮取组织，将其置入离心管中，送检用于DNA提取，计算DNA浓度。在单管内进行多重PCR扩增，获取PCR产物，进行Sanger测序。③在免疫组化染色中，用二氨基联苯胺进行显色处理，使用相匹配的抗体；所有的免疫组织化学染色结果由经验丰富的病理医师判读。④依据POLE基因突变检测结果来判定POLE突变型，对于发生野生型的POLE基因或是非致病变异POLE基因，则是根据MMR的状态来判定，当MMR缺失，判定为MMRd型；MMR状态为pMMR时，结合P53状态来判断；发现P53蛋白表达异常，判定为P53abn型；P53蛋白表达正常，判定为NSMP型。

1.3观察指标

① 对108例子宫内膜癌患者进行分子分型，观察分型结果。②观察POLE突变型子宫内膜癌临床病理特征。③观察不同分子分型子宫内膜癌预后情况。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0软件处理数据，计数资料采用 χ2检验，以n（%）表示。计量资料采用t检验，以x-±s表示。P＜0.05视为差异有统计学意义。

2、结果

2.1分子分型结果

NSMP型子宫内膜癌高于MMRd型、POLE突变型和P53突变型（P＜0.05）。见表1。

2.2不同分子分型子宫内膜癌临床病理特征

在108例子宫内膜癌患者中，有14例POLE突变型宫内膜癌，占比为12.96%，根据临床信息发现，患者平均年龄为（56.45±2.32）岁，以53岁以上的患者居多；多为绝经期发病患者，合并慢性病的患者也很多，术后未接受辅助治疗的患者多于术后辅助治疗患者。组织学分型发现，均为子宫内膜腺癌；在23例MMRd型子宫内膜癌，占比为21.30%，平均年龄为（53.33±3.26）岁，≤53岁的患者居多；绝经后发病患者多于绝经前患者，患者发病时多合并有一种及以上慢性病，术后未接受辅助治疗的患者和术后未接受辅助治疗患者相近，组织学分型发现，均为子宫内膜腺癌；在59例NSMP型子宫内膜癌，占比为54.63%，平均年龄为（57.11±3.42）岁，以53岁以下的患者居多；绝经后发病患者比绝经前患者更多，多合并有一种及以上慢性病，如高血压、糖尿病等；术后未接受辅助治疗的患者多于术后辅助治疗患者；组织学分型发现，均为子宫内膜腺癌；在12例P53突变型子宫内膜癌，占比为11.11%，平均年龄为（54.11±2.87）岁，≤53岁患者居多；绝经后发病患者多，患者发病时多合并高血压、糖尿病或是两种以上基础病，术后接受辅助治疗的患者多于术后未接受辅助治疗患者，组织学分型发现，子宫内膜腺癌居多，

少有浆液性癌、未分化癌。见表2。

2.3不同分子分型子宫内膜癌预后对比

随访中发现，14例POLE突变型子宫内膜癌患者中无复发患者，23例MMRd型子宫内膜癌患者中有1例复发患者，占比为4.35%；59例NSMP型子宫内膜癌患者中有4例复发患者，占比为6.78%；P53突变型子宫内膜癌患者中有2例复发患者，占比为16.67%。其中P53突变型子宫内膜癌复发占比最高，预后最差。POLE突变型子宫内膜癌患者无进展生存曲线比其他三种亚型更高，P53突变型子宫内膜癌无进展生存曲线是4种分子分型中最低的。

3、讨论

子宫内膜癌发病机制很复杂，与多种因素密切相关，或是在多种因素共同作用下发生的，患病率和发病率也逐年攀升，有研究指出，肥胖、饮食、生活习惯等也会诱发子宫内膜癌的发生[6]。在本研究中，经术后病理诊断为子宫内膜癌的患者均在50岁以上，上文中提到的4种子宫内膜癌分子分型中，患者发病时多在绝经后。子宫内膜癌传统的组织学分类虽然有一定的意义，但是在疾病近远期疗效以及预后预测方面存在局限性，导致过度治疗或是治疗不到位因此，子宫内膜癌分子分型观点被提出，实现对子宫内膜癌客观且全面的分型，为临床精准治疗子宫内膜癌提供了科学的指导。有学者通过测定错配修复蛋白、P53蛋白以及POLE基因检测，得出子宫内膜癌始终分子分型，分别为POLE突变型、错配修复功能缺陷型（MMRd）、P53野生型、P53突变型，证实了子宫内膜癌分子分型方案临床应用可行性，并且方便床操作，为子宫内膜癌临床辅助治疗提供了新思路。第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类将子宫内膜癌分型为POLE突变型、错配修复功能缺陷型、P53突变型和NSMP（非特异性分子谱）型。

表1 108例子宫内膜癌患者分子分型结果[例（%）]

POLE突变会造成DNA校正功能障碍，进而诱发基因组高负荷突变，突变高负荷状态下，诱发了肿瘤的发生。有数据统计显示，有上百种肿瘤的发生与POLE基因突变有相关性，并且本研究中的子宫内膜癌发生POLE基因突变的概率比其他恶性肿瘤更高，且癌旁组织中也有POLE基因突变[7]。已有研究表明，POLE突变型子宫内膜癌预后比错配修复功能缺陷型、P53突变型、NSMP型这3种亚型的预后理想[8]。错配修复是DNA损伤修复的重要机制，能够修复DNA复制期间出现的错配、缺失等情况，能够维持DNA稳态。执行错配修复功能的修复蛋白很多，包括MLH1、MSH6、PMS2等。TP53是肿瘤抑制基因，在肿瘤中常有突变的情况，当TP53突变，会造成P53蛋白表达缺失，最终诱发肿瘤抑制功能障碍。有研究表明，P53突变型可作为不良预后标志物，在子宫内膜癌上述4种分子分型中的预后最不理想[9]。已有研究指出，NSMP型子宫内膜癌分子分型占比高于其余三种亚型的占比，以中高分化子宫内膜样癌居多，临床病理特征表现为淋巴结转移率低、浅深肌层浸润，预后与错配修复功能缺陷型子宫内膜癌预后相似[10]。

在本研究中，进行POLE基因突变检测，主要是通过POLE基因核酸外切酶结构域突变检测实现的，来检测POLE外显子区域的热点突变。分析子宫内膜癌病理特点发现，临床以子宫内膜腺癌居多，本研究中，POLE突变型、MMRd型、NSMP型组织学分型均为子宫内膜腺癌，P53突变型组织学分型中虽然有浆液性癌和未分化癌，但仍然以子宫内膜腺癌居多。分析子宫内膜癌分子分型发现，POLE突变型子宫内膜癌患者预后比MMRd型、NSMP型、P53突变型预后更理想，且无复发情况。MMRd型子宫内膜癌患者预后相对较好，比NSMP型和P53突变型子宫内膜癌患者预后好，但是有复发病例，容易发生颈部淋巴结转移。P53突变型子宫内膜癌患者的预后最差，组织学分型中有子宫内膜癌同时，还有浆液性癌、未分化癌，术后4～6个月有肝脏转移或是肺部转移的情况。

在本研究中，认为将POLE基因突变测序和免疫组化测序联合应用，可以最大程度为子宫内膜癌分子分型提供依据，能够辅助临床治疗计划的制订，对近

远期疗效评估以及患者预后的预测有重要意义。经过免疫组化检测发现，子宫内膜癌患者中，MMR蛋白全表达的患者居多，比MMR蛋白异常表达更多，而MMR蛋白异常表达中，POLE突变型、P53突变型子宫内膜癌较少，MMRd型子宫内膜癌占比较高，NSMP型宫内膜癌其次。研究认为，单纯地依托免疫

组化检测，可能存在误判的情况，所以有必要结合POLE基因突变检测进行分子分型，为子宫内膜癌治疗效果以及预后预测提供支持。观察上文中的研究结果可见，不同分子分型子宫内膜癌病理特征表现为：108例子宫内膜癌中，有14例POLE突变型子宫内膜癌患者，占比为12.96%，有23例MMRd型子宫内膜癌患者，占比为21.30%；有59例NSMP型子宫内膜癌患者，占比为54.63%；有12例P53突变型子宫内膜癌患者，占比为11.11%，观察研究数据可见，108例子宫内膜癌患者中，组织学分型以NSMP型子宫内膜癌为主，占比最高，其次是MMRd型子宫内膜癌；POLE突变型子宫内膜癌和P53突变型子宫内膜癌相当。进一步研究发现，POLE突变型、MMRd型、NSMP型、P53突变型子宫内膜腺癌年龄、体质量指数、有无合并症、术后是否接受辅助治疗以及组织类型比较，上述各项因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），并且，发病节点多在绝经前后，以子宫内膜腺癌为主，多为绝经后女性，术后接受辅助治疗的患者相对较少。就不同分子分型子宫内膜癌预后可见，存在一定的差异性，POLE突变型子宫内膜癌患者中，无复发病例，P53突变型子宫内膜癌复发率高于NSMP型、MMRd型，其中P53突变型子宫内膜癌的预后是最差的，有转移的风险和可能。

表2 108例子宫内膜癌患者分子分型病理特征对比

综上所述，POLE突变型子宫内膜癌组织学类型为子宫内膜腺癌，患者预后比NSMP型、MMRd型和P53突变型子宫内膜癌更好；而NSMP型子宫内膜癌在分子分型中最为常见，占据最高，P53突变型子宫内膜癌组织类型以子宫内膜腺癌为主，预后较差。依据POLE基因突变检测、免疫组化分析，能够为不同类型子宫内膜癌分子分型提供依据，提高分子分型准确性同时，可为疗效及预后评估提供指导。

参考文献:

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文章来源:孙百臣.不同分子分型子宫内膜癌患者的临床病理特征研究[J].中国医药指南,2024,22(36):66-69.