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Skp2对乳腺癌预后价值的Meta分析

2020-08-05 184 上传者：管理员

摘要：目的:基于现有文献的Meta分析试阐述Skp2对乳腺癌(breast cancer,BC)预后的价值。方法:2015年10月之前在PubMed、EMBASE和Web of Science等数据库检索到的符合标准的研究。在95%可信区间(confidence interval,CI)内,以风险比(hazard ratio,HR)阐明Skp2表达和BC临床结果之间的相关性,包括总存活数(overall survival,OS)、无病生存数(disease-free survival,DFS)和BC带病生存数。结果:共计9个研究包括1 820个病例。Meta分析结果表明:Skp2过表达与BC患者低OS (HR=2.58,95%CI:1.83～3.63,P=0.000)和低DFS(HR=2.12,95%CI:1.48～3.05,P=0.000)相关。结论:Skp2过表达是肿瘤低生存率的独立危险因素。

关键词：
Meta分析
乳腺癌
总生存数
细胞周期S期激酶相关蛋白2
预后
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乳腺癌(breast cancer,BC)是美国和中国女性最常见的恶性肿瘤,其死亡率仅次于肺癌位于第二位[1]。BC的临床特点与激素过表达、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2的过表达相关[2]。目前BC的治疗方法主要有外科治疗、放疗、化疗、激素治疗和生物治疗。尽管通过早期检测和辅助治疗,BC的复发率已经有显著的下降,但其死亡率依然居高不下[2]。因此,进一步认识BC的潜在分子机制,尤其是肿瘤细胞转移的关键因素,对确定新的药物作用靶点和取得更好的治疗效果具有重要意义。

蛋白细胞周期S期激酶相关蛋白2(S-shape kinase-associated protein 2,Skp2)是SKP1/CUL1/F-box蛋白(SCF)泛素连接酶复合物的重要组成部分,通过与细胞周期蛋白A和CDK2相互识别和作用控制细胞G1期的进程[3]。前期研究表明,Skp2通过控制c-Myc、cyclin E、p57Kip2、p21WAP1和E2F1等细胞周期调节因子,可导致肿瘤的进展[4,5,6]。后续对人类肿瘤样本的研究显示Skp2在多种肿瘤中超表达[7,8,9,10,11,12,13,14],提示Skp2的超表达在肿瘤进展中的重要作用。尽管有一些关于Skp2和BC病理类型的相关性研究,但很多结果仍存在争议。因此,本Meta分析旨在阐述Skp2对BC患者预后的价值。

1、材料和方法

1.1文献检索

2015年10月之前在PubMed、EMBASE和Web of Science等数据库检索到的符合标准的文章。使用的关键词如下:Skp2、breast、mammary gland、carcinoma、cancer。

1.2纳入及排除标准

纳入标准:①包括乳腺癌的病例;②包含Skp2和临床预后相关性的评价;③以充足的数据估算95%可信区间(confidence interval,CI)的风险比(hazard ratio,HR);④全部为英文出版物。排除标准:①重复的研究、综述、快报、未出版的数据和注释;②其他语言的出版物;③数据无法计算的原创文章;④非人类的研究。文章的选择根据文章的标题、摘要和全文内容通过纳入和排除标准由两个独立的研究人员完成。

1.3数据提取

符合标准的研究数据由两个独立的研究人员一式两份提出。提取出的数据包括以下内容:第一作者的姓名、出版年份、源国家、病例总数、随访时间、临床分期、Skp2和HR的检测方法及临界值,以及在95%CI下的总存活数(overall survival,OS)、无病生存数(disease-free survival,DFS)和BC带病生存数(BC-specific survival,BCSS)。研究提供95%可信区间HR数据的直接纳入使用。若文章未提供,则用HR转换软件Engauge 4.1(NY,USA)通过Kaplan-Meier生存曲线计算HR和CI[15]。所有文献检索、研究选择和数据处理均由两位评审员独立完成,两人观点不一致时通过讨论解决。

1.4统计学分析

95%可信区间内的HR计算根据Skp2表达与BC患者OS、DFS之间的关系。所有研究的异质性通过卡方检验和t检验评价。如果研究结果有意义(I2>50%或P<0.05),则使用随机效应模型;如果研究结果无意义,则使用固定效应模型[16]。通过个体连续遗漏研究进行敏感性分析,以评估结果的稳定性。发表偏倚通过Begg线性回归预测[17]。所有统计分析通过软件STATA Version 12.0(Stata公司,Collage Station,TX,USA)完成。

2、结果

2.1研究特点

论文选择过程如图1所示。最终选出了9篇符合入选标准的文章[7,8,18,19,20,21,22,23,24]。表1概述了入选文章的主要特点。所有研究均包括Skp2高表达组和低表达组,但表达高低的临界值划分根据检测方法和界定定义的不同而不一致。共有11个HR值纳入分析。本Meta分析中有4个研究[8,18,23,24]评价了OS,6个研究[7,8,18,19,21,22]评价了DFS,1个研究[20]评价了BCSS。有5个研究[7,8,19,21,24]直接计算出了95%CI下的HR,在4个研究中[18,20,22,23]中使用了Kalpan-Meier曲线。

图1 Meta分析的流程图

表1纳入Meta分析的各项研究特点

2.2 Meta分析

本Meta分析的主要结果在表2中列出。分析结果说明Skp2过表达与BC患者低OS(HR=2.58,95%CI:1.83～3.63,P=0.000)相关,且异质性结果I2=0.0%,P=0.667,见图2A;当以HR估计值分层时,观察到“文中直接报道”组(HR=2.38,95%CI:1.57～3.60,P=0.000)和“存活曲线”组(HR=3.05,95%CI:1.66～5.60,P=0.000)的重要联系(图3A)。6个研究共1 248个病例DFS的HR表明Skp2表达超过临界值与低DFS(HR=2.12,95%CI:1.48～3.05,P=0.000)相关,且异质性结果I2=60.5%,P=0.027,见图2B;当以HR估计值分层时,观察到“文中直接报道”组(HR=2.08,95%CI:1.25～3.46,P=0.005)和“存活曲线”组(HR=2.34,95%CI:1.58～3.48,P=0.000)的重要联系(图3B)。进一步研究异质性的来源,一项Meta回归分析通过单变量/多变量研究以HR来分析异质性(表2)。然而,结果显示没有一项调查因子与研究中的异质性有关。

表2 Skp2作为OS/DFS独立影响因子的分层分析结果

图2 Skp2表达与总生存(A)和无病生存(B)关系的森林图

2.3敏感性分析和发表偏倚

我们通过敏感性分析来检测内在标准是否会影响最终结果,并进一步确认整个研究是否被某一研究结果影响。敏感性研究表明合并HR没有被某一研究影响(图4)。Skp2和DFS的关系在排除Ravaioli等人[19]的研究后稳定(表3)。表3中总结了敏感性分析的结果,发表偏倚未评估。漏斗图的图形未见明显不对称性(图5)。

3、讨论

在美国,BC是女性最常见的恶性肿瘤,是女性第二大肿瘤相关的死因[1]。众所周知,多项信号通路和因素在乳腺癌的发展过程中扮演重要角色,比如ER、Notch信号转导通路、PTEN基因、人类表皮生长因子受体2、PI3K、BRCA1和BRCA2[5,6,25]。最新证据表明F-box蛋白Skp2也在乳腺癌的发展中发挥重要作用,在本Meta分析中,我们将探讨Skp2在乳腺癌病理过程中的新功能。

表3敏感性分析

图3总生存(A)和无病生存(B)危害比的亚组分析

图4 Skp2过表达危险度敏感性研究的个体化分析

图5 Skp2与总生存率(A)和无病生存率(B)关系的发表偏倚漏斗图

Skp2是细胞周期中广泛存在的SCF Skp2 E3连接酶的重要组成部分,该酶通过下调其靶分子参与细胞周期进程。例如,Skp2能够通过下调p27从而将细胞限制在G1期,在进入S期之前停滞。除了p27之外,Skp2还可以特异性识别p57、p21、p130等蛋白。这些蛋白在调节细胞周期、增殖、变异、凋亡和存活方面都能发挥重要作用。毫无疑问,Skp2在调节细胞进程方面发挥重要作用,因为其多种降解产物是肿瘤抑制蛋白,因此Skp2被认为发挥了类肿瘤蛋白的作用。本研究是关于Skp2表达和BC患者生存的Meta分析研究。本Meta分析纳入了9个研究共计1 820位BC患者的生存资料,分析发现Skp2的过表达与低OS(HR=2.58,95%CI:1.83～3.63, P=0.000)和低DFS(HR=2.12,95%CI: 1.48～3.05,P=0.000)相关。另外,Skp2过表达也是提示非小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等恶性肿瘤预后不良的标志[9,10,11,12,13,14]。例如,Skp2过表达与结直肠癌晚期淋巴转移所致的低生存率有关[26]。

本Meta分析还有一定的局限性,需要进一步的研究来确认。首先,预测性研究太少,可能削弱我们结论的可靠性;第二,由于并不是所有研究中都直接给出了存活数据,因此我们的数据是从生存曲线中提取,这样计算出的在95%可信区间内的HR可靠性低于用直接给出的数据计算结果;第三,尽管在纳入的研究中大部分都是以免疫组化的方法检测Skp2,但在所有染色过程、抗体浓聚和临界值选择方面要遵循完全统一的标准很困难,因此要完全阐述Skp2与BC患者生存之间的关联,目前的资料还不够完善,依然需要进一步的研究来证实。

总而言之,我们的Meta分析为研究Skp2过表达与BC患者存活之间的关系提供了依据。研究的结果表明Skp2可能成为预测BC患者预后的新生物学标志,还能够对BC的诊断和治疗提供指导。Skp2与BC患者存活的关系还有赖于更多的综合性研究和大样本调查来阐明。

薛婷,张颖超,尹光浩,王丹.细胞周期S期激酶相关蛋白2预测乳腺癌预后价值的Meta分析[J].现代肿瘤医学,2020,28(18):3167-3172.