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局部进展期直肠癌应用全程新辅助治疗模式的疗效观察

2020-08-05 128 上传者：管理员

摘要：大肠癌在全球范围内是一种发病率较高的实体性肿瘤,直肠癌手术难度大、并发症发生率高、局部复发率比较高,尤其是局部进展期直肠癌(locally rectal cancer,LARC)治疗效果较差,随着多学科综合治疗理念在直癌中的应用,特别是新辅助放化疗应用于局部进展期直肠癌的治疗,患者的治疗效果得到改善,局部进展期直肠癌领域是目前研究的重点和热点之一,本文对目前最新的2018年美国NCCN直肠癌肿瘤学临床实践指南中局部进展期直肠癌新辅助同步放化疗、新辅助短程放疗、全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy,TNT)的模式进行综述。

关键词：
全程新辅助治疗
局部进展期直肠癌
消化道
研究进展
肿瘤防治对策
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结直肠癌是常见的消化道的恶性肿瘤之一[1],2014年全国肿瘤登记地区结直肠癌新发病例为79 180例,直肠癌发病率为13.64/10万[2],面对如此严峻的局面,开展积极的肿瘤防治对策对降低中国大肠癌的发病率和死亡率具有重要的意义[3]。由于直肠癌特殊的解剖部位,早期病变缺乏典型的症状,70%～80%的患者确诊时已处于晚期,治疗效果差[4]。近年来,直肠癌的治疗一直是国内外研究的重点和热点[5],国内外临床研究表明,新辅助治疗能使肿瘤降期,提高保肛率,降低局部复发率[6]。新辅助治疗联合全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)[7]成为局部进展期的直肠癌标准治疗方案[8]。然而,其对于局部进展期直肠癌治疗效果不佳。随着多学科综合治疗理念在直肠癌中的应用,特别是新辅助放化疗在局部进展期直肠癌中的应用,使得患者临床治疗效果得到提高,不同治疗方法在局部进展期直肠癌中的应用使得治疗方案越来越多,本文就国内外相关文献及2018年NCCN直肠癌肿瘤学临床实践指南中局部进展期直肠癌治疗的方式,即新辅助治疗、新辅助同步放化疗、全程新辅助治疗进行分析并综述如下。

1、局部进展期直肠癌

1.1局部进展期直肠癌的概念

病理检查或影像学检查原发肿瘤侵出肠壁肌层至周围有名结构内、真骨盆范围内出现淋巴结转移、无远处转移的距肛缘12 cm以内的直肠癌患者。目前,该定义包括了预后较好的T3N0M0Ⅱ期患者与预后较差的T4banyNM0Ⅲb期患者。局部进展期这一概念的提出是有更深层次的含义,能够准确地反应肿瘤进展程度并对临床更具有实用价值[1]。

1.2局部进展期直肠癌的治疗

在过去的三十年中,局部进展期直肠癌治疗从单纯手术发展到现在精准的多种治疗方式结合的个体化治疗模式,将局部进展期直肠癌患者的5年总生存率提高到75%[9]。目前该领域学者最感兴趣的是通过直肠癌的化疗、放疗、全直肠系膜切除术[10]三大治疗方式使用顺序和时机的选择来控制全身循环系统中的微转移灶。在最新的2018年NCCN直肠癌肿瘤学临床实践指南中,达成的2A类共识指出,对于T3,N0或任何T,N1-2或T4和局部无法切除或医学上不可耐受手术患者在术前应行新辅助治疗,即在患者行TME手术前行新辅助放化疗。大致的治疗方案分为三类:①卡培他滨/长程放疗或5-FU输注/长程放疗或5-FU推注+LV/长程放疗后经TME手术,根据病理情况给予辅助化疗;②短程放疗(不推荐用于T4肿瘤)后行TME手术,根据病理情况给予辅助化疗;③FOLFOX (首选)或CapeOx(首选)或5-FU/LV或卡培他滨后再给予卡培他滨/放疗(首选)或5-FU输注/放疗(首选)或5-FU推注/LV/放疗后行TME手术(新辅助治疗后如有手术禁忌则行全身化疗),前两项为大家耳熟能详的新辅助同步放化疗和短疗程高强度的新辅助放疗。其中第3项治疗方式是近些年新产生的全程新辅助治疗,将术后的辅助化疗提至新辅助同步放化疗之前,其减少局部复发率及提高患者生存收益已被大量实验数据证实。

2、新辅助治疗

2.1直肠癌新辅助治疗概念

新辅助治疗又称术前辅助治疗,主要包括新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助放化疗。NCCN2007年首次提出新辅助治疗的概念,主要是指在肿瘤患者在外科手术治疗前,给予放疗和化疗使原发肿瘤缩小将不可切除肿瘤转变成为可切除病变,提高外科手术的成功率。2011年美国NCCN直肠癌指南指出:直肠癌术前同步放化疗加全直肠系膜切除术加全身化疗是首选标准治疗方案[11]。然而,局部复发率高的直肠癌和需要多学科协作联合治疗的特殊类型直肠癌称为局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer,LARC)[12]。对于LARC的管理,主要采取直肠全系膜切除术后追加辅助放疗或放化疗同期联合治疗,但是由于肿瘤切除后患者依从性下降导致辅助治疗的完整性无法保证,因此,影响局部进展期直肠癌患者的预后。

2.2直肠癌新辅助同步放化疗和短疗程高强度的新辅助放疗的比较

这两项的治疗方式相对经典并且被各个医疗普遍使用治疗方式有各自的的优缺点:我们先来看一下各个实验向我们展示的数据。EORTC 2292和FFCD 9203研究[13,14,15,16], TROG 01.04[17],Bujko等[18]临床试验得出的结果都指向新辅助化放疗与新辅助短程放疗相比不论是五年总生存率、三年无病生存率、局部复发率上都没有明显的统计学差异。但是众多试验结论都有相同的具有统计学意义的结果为术后病理完全缓解的患者数上新辅助化放疗组要明显高于短程放疗组。那为何会在病理完全缓解上出现差异呢?在放射治疗后与手术前间隔的时间越长,被杀死的实体肿瘤细胞也会相应增加[19]。我们习惯在放疗后六周进行TME手术,在Lyon R90-01实验中放疗后6～8周进行手术的患者与放疗后2周手术患者的病理完全缓解率比为26%∶10%。在17年的随访中,两组的局部复发率和生存率无统计学差异[20,21],这也消除了一部分关于增长放疗与手术间隔会增加疾病进展的顾虑,同时在一系列的实验中得出了放疗后与手术前间隔时间超过6周以上才能使肿瘤对放化疗充分的反应,8周长的间隔是与病理完全缓解相关性最显著的,这也解释了两种治疗方案中病理完全缓解区别的产生。新辅助放疗能够避免术后放疗的诸多缺点已经得到临床验证。患者对新辅助放疗的耐受性更佳,放射性直肠炎以及吻合口损伤等并发症副反应比较少,放射敏感性更好。新辅助放疗联合TME原则操作可以提高保肛率并且降低肿瘤局部复发。德国直肠癌研究中提出病理完全缓解的患者在所得的患者中有最好的局部控制和总生存收益[22],以上实验研究得出的结果总结归纳也同样响应了NCCN指南中给出的意见:局部进展期直肠癌临床分期T3期且环周切缘是阴性的患者给短程放疗。对于T4期且环周切缘为阳性的患者给予长程的放、化疗进行同期进行治疗,从而达到肿瘤降期目的及病理完全缓解率。

3、全程新辅助治疗

3.1全程新辅助治疗的概念

全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy,TNT)[23]就是将直肠癌辅助化疗提至术前,全程新辅助治疗是新兴起的进展期直肠癌治疗模式,全程新辅助治疗已被NCCN收录,但是,到目前为止,国内有关全程新辅助治疗模式报道的比较少[24],最开始通过在术前放化疗结束后及外科手术开始前这段时间进行“间歇期化疗”是TNT的雏形。随着间歇期巩固化疗次数的逐渐增多,全程新辅助治疗并未像预期那样明显提高病理完全缓解率[25],全程新辅助治疗组中达到临床完全缓解并且采用非手术治疗患者比例明显增高,这部分器官功能得到保留的患者是目前我们继续进行全程新辅助治疗研究中应该重点关注的群体,但是其能否真正改善患者预后需要未来进一步数据来支撑[26]。最初的全程新辅助化疗是在新辅助放化疗与手术间隔期间加巩固化疗,主要是预防间隔期间疾病的进展。一项前瞻性多中心的Ⅱ期研究,延长了化学放射与手术之间的间隔,并在等待期内实施了额外的化疗。259名局部进展期直肠癌患者被随机分配进入四个治疗组,第一组为传统新辅助治疗,其余三组在放化疗与手术间隔中分别进行2、4、6周期的FOLFOX方案化疗,最后四组患者的病理完全缓解率的比为18%∶25%∶30%∶38%[27,28]。随后逐渐从化放疗之后的巩固化疗向放疗之前行诱导化疗过度,因为对于高危的淋巴结阳性或大瘤体的患者,诱导化疗是更有吸引力的一种方案。肿瘤对于化疗药物的敏感程度更容易被监测。一项对在MSKCC接受治疗的628位局部晚期直肠癌患者研究中,320位患者接受传统新辅助治疗后行TME手术,308位患者行8周期FOLFOX方案的诱导化疗后跟化放疗再行TME手术(即全程新辅助治疗组),全程新辅助治疗组与传统新辅助治疗组的完全缓解率比为(临床完全缓解与病理完全缓解之和)37%∶22%。虽然全程新辅助治疗组中cT4与淋巴结阳性患者要多一些,但两组的远处转移率无统计学差异[29]。

3.2TNT的相关临床研究

GCR-3研究[30,31]比较了全程新辅助治疗与传统模式短期疗效与长期效果。两组5年局部复发率为2%和5%,远处复发率为21%和23%,5年DFS及5年OS比较差异均无统计学意义。转移灶对放化疗的敏感度低于原发肿瘤,接近25%的患者未进行手术后进一步的辅助治疗,全程新辅助治疗组100%患者进行了诱导化疗,并且92%的患者完成4个周期,研究表明全程新辅助治疗模式具有依从性高和化疗毒性的结果。对照组辅助化疗与全程新辅助治疗组诱导化疗的不良反应发生率分别为54%和19%。Cercek等[23]发表在2018JAMA Oncology上研究结果:共入组628例进展期直肠癌的患者,其中320例接受传统的方案治疗,308例给予全程新辅助治疗,化疗方案为FOLFOX或CAPOX,结果全程新辅助治疗组较传统治疗组完成度高,具有统计学意义,而且在pCR、cCR患者中远处复发率明显降低,并且完全缓解率高于传统治疗组。

3.3TNT的潜在优缺点

全程新辅助治疗模式具有以下优势:可以降低肿瘤的负荷及分期;具有较高的患者依从性;可在较早阶段干预微转移病灶;可避免放疗及手术对原始肿瘤结构破坏;抑制手术引起的肿瘤增殖刺激;避免手术后患者延迟化疗风险;降低肿瘤细胞活性,减少手术引起的种植风险。全程新辅助治疗模式已成为极具潜力的研究方向。全程新辅助治疗模式潜在缺点:影响机体免疫状态,降低患者手术的耐受性;术前治疗期延长,增加无反应患者短期潜在的进展风险;增加围手术期不良反应发生风险[24]。

4、总结和展望

全程新辅助治疗模式作为直肠癌综合治疗新模式,已经被NCCN用于指导临床治疗,但其有效性需要今后大样本的临床研究。局部进展期直肠癌因其治疗的复杂性需要给予足够的关注,我们希望全程新辅助治疗模式将来在亚洲人群中得到患者的安全性、耐受性、毒性反应、生存期等方面的研究。

参考文献：

[1]梁小波.2016版中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识解读[J].临床外科,2017,25(4):248-250.

[2]王锡山.中美结直肠癌流行病学特征对比防控策略分析[J].中华结直肠疾病电子杂志,2019,8(1):1-5.

[5]中国抗癌协会大肠癌专业委员会.中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识[J].中国癌症杂志,2017,27(1):41-42.

[11]付天天,贾鑑慧.直肠癌新辅助治疗现状及进展[J].系统医学,2018,12(3):193-195.

[12]孙家琛,陈俊榕,赖明广.进展期直肠癌新辅助放疗与化放疗联合TME随机对照试验的Meta分析[J]中华普外科手术学杂志(电子版),2018,12(6):488.

[26]李文亮,殷亮,许宁.局部进展期直肠癌新辅助治疗决策:结合NCCN和ESMO指南的分析[J].中国普外基础与临床杂志,2018,25 (11):1294-1297.

翟宇宵,崔滨滨.全程新辅助治疗模式用于局部进展期直肠癌治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(18):3268-3271.