神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是来源于神经内分泌细胞的一类相对罕见的高度异质性肿瘤,可发生于身体每个器官,常见于肺、胃肠道及胰腺[1,2,3]。随着对NEN认识的深入和检测手段的进步,近40年来NEN发病率增长了6.4倍,已达到6.98/10万人[1]。2019年世界卫生组织第5版病理分类系统根据肿瘤细胞的Ki- 67增殖指数及核分裂像将NEN分为分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)、分化差的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm,MiNEN),并将NET细分为G1、G2及G3 3个级别[4]。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic NEN,pNEN)主要来源于胰岛[5],是国内消化系统NEN的最好发类型[6]。50%以上pNEN患者确诊时已是晚期并出现远处转移[7,8]。一旦出现远处转移,其中位总生存期(overall survival, OS)即从100个月下降至17个月[7,9]。最常见的转移部位是肝脏,28.3%～77%的pNEN患者可出现肝转移[8]。

pNEN以pNET为主,pNEC较少见。pNET肝转移是治疗的热点和难点。其根据转移灶侵犯范围分为3种类型:Ⅰ型,约占20%～25%,转移为单发病灶或病灶局限于相邻两个肝段;Ⅱ型,约占10%～15%,转移灶多位于单叶,同时伴有对侧肝叶卫星病灶;Ⅲ型,约占60%～70%,为两叶弥漫性转移[8]。本文定义Ⅱ、Ⅲ型中无法手术切除者为复杂肝转移,此类患者适合在全身治疗的基础上联合肝脏局部治疗如经肝动脉途径介入治疗[8,10]。

生长抑素类似物(somatostatin analogue, SSA)、多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)(如舒尼替尼)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam-malian target of rapamycin, mTOR)抑制剂(如依维莫司)均有减轻肿瘤激素分泌和抗肿瘤增殖的作用[9],可延长转移性pNET患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)[11]。替莫唑胺为主的联合化疗方案多用于G3级pNET治疗[12]。分化差的pNEC则主要采用依托泊苷联合铂类的化疗方案[13]。

对于远处转移相对局限于肝脏且肿瘤负荷也集中于肝脏的分化好的pNET,肝脏局部治疗需依据肿瘤级别和肝转移瘤解剖分型来选择。Ⅰ型和Ⅱ型转移可行外科切除或消融等局部治疗,但更常见的复杂肝转移可考虑行经肝动脉途径介入治疗。本文对pNEN复杂肝转移的介入及药物治疗策略进行总结和展望,以期为临床诊疗提供借鉴。

1、介入治疗

1.1经肝动脉途径介入治疗

pNET复杂肝转移由于其肝脏两叶弥漫分布转移瘤,使得外科手术切除和局部消融效果甚微。此外梅奥诊所的一项研究表明,术前影像学检查只能发现近50%的肝转移病灶,术前低检出率是外科手术后高复发率的重要原因[14]。pNET肝转移的血供90%以上来源于肝动脉,且为富动脉血供[15],故经肝动脉途径介入治疗可通过栓塞肝转移瘤供血动脉,阻断其大部分血供而最终导致肿瘤缺血坏死。因此,经肝动脉途径介入治疗可成为此类患者的首选治疗方式。

1.1.1术式及疗效比较

经肝动脉途径介入治疗包括肝动脉栓塞术(trans-arterial embolization,TAE)、肝动脉灌注化疗栓塞术(trans-arterial chemoembolization,TACE)或放射性微球栓塞术(trans-arterial radioembolization,TARE)等。多项回顾性研究报道认为其疗效确切,客观反应率(objective response ratio, ORR)为33%～82%[5,16,17],5年平均生存率为11.1%～57%[16,18],平均OS为34.9个月,中位PFS为16.1～28个月[18,19]。

TAE和TACE对于pNET肝转移的疗效结果不一,但尚无随机对照研究比较二者的优劣。TAE采用单纯栓塞剂,而TACE常采用碘化油混悬化疗药物进行栓塞。TACE术中采用的化疗药物种类繁多,包括多柔比星、顺铂、丝裂霉素、吉西他滨和链脲霉素等,其疗效并不确定,反而可因化疗药物的使用导致较TAE更显著的副作用及更差的耐受性[20]。例如采用链脲霉素的TACE在肝动脉内注射时会引起剧烈疼痛,需在静脉麻醉下实施[16]。有研究推荐TACE首选用于前肠来源的NET及G3级NET[13]。TAE的ORR比TACE略好,但二者的OS和PFS无显著性差异。

TARE所加载的90Y微球栓塞剂具有约11 mm直径的活性区域,其经肝动脉途径的治疗过程与TAE/TACE无异。接受TARE治疗的患者中位OS为28个月,ORR约为63.2%。TARE治疗后除出现栓塞后综合征等并发症外,更需关注放射性胃炎及十二指肠溃疡等并发症,同时放射性肝炎所引起的远期肝纤维化也限制了其应用[21]。此外,TARE的费用远较TAE/TACE高昂。有研究表明,TAE、TACE和TARE在疗效方面并无显著差异[22]。

1.1.2术中栓塞剂的选择

TAE/TACE术中所使用的栓塞剂包括空白微球、聚乙烯醇、碘化油和载药微球(drug-eluting beads,DEB)等。单纯栓塞剂如空白微球、聚乙烯醇的选择以小粒径为佳,此类固体颗粒因栓塞更加彻底,故较碘化油栓塞效果更可靠。研究表明,直径≤100μm的颗粒可提高肝转移治疗的ORR,同直径>100μm的颗粒相比,其并发症发生率并末提高[23]。有文献报道,单纯采用空白微球的ORR优于采用DEB者(47%比30%),DEB可能更适合于肝功能差的患者[24]。另一项随机Ⅱ期临床试验中,以100～300μm的DEB加载100 mg多柔比星,虽然1个月后ORR为78%,但54%(7/13)的患者因胆道损伤出现胆汁瘤,30%的患者需要引流,这一严重并发症使得该项临床试验提前终止[25]。故DEB在pNET肝转移的应用需慎重。TAE、TACE和DEB-TACE均会出现栓塞后综合征等并发症,但总体而言三级以上的严重并发症较少。

1.1.3简要术程

经肝动脉途径介入治疗主要分为以下两个过程:(1)插管至腹腔干动脉进行造影,充分了解肝动脉解剖、肿瘤供血及静脉血流情况;(2)行超选择性插管至肝动脉分支,进一步到达肿瘤供血动脉,避开诸如胆囊动脉等正常血管,行肿瘤栓塞术[20,22,24]。TARE需在术前一天行单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT),以评估潜在的肝内动脉分流至肺和胃肠道的情况。值得注意的是,经肝动脉途径介入治疗可造成肝转移瘤坏死而释放激素,术后可能出现类癌危象等激素相关症状的加重,故介入治疗围手术期应予以短效生长抑素维持治疗,预防激素相关症状或综合征[16]。

1.2其他介入治疗

在占比相对较少的Ⅰ型和Ⅱ型pNET肝转移中,消融技术可以起到很大作用,局部消融应在全身治疗的基础上尽早进行,以达到根治性消融的目的[10]。消融治疗可经皮、经腹腔镜甚至与开腹手术同时进行,包括射频、微波和冷冻消融等[26,27]。目前认为消融治疗指征为肿瘤最大直径<5 cm,数目不超过5个[28],但肿瘤最大直径<3 cm消融治疗的预后最好,消融后5年生存率为57%～84%[27]。由于术前影像学检查常难以发现全部病灶,故消融治疗后肝内复发率较高,一项研究在中位73个月的随访期内观察到68%的患者出现肝内复发[27]。

2、药物治疗

2.1生长抑素类似物

SSA可缓解由功能性NEN引起的激素相关综合征,同时具有一定的抗肿瘤增殖作用,其可能机制在于结合肿瘤细胞上的生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)导致细胞增殖受抑制,并诱导细胞凋亡[29];间接作用可能是抑制了循环中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)或胰岛素样生长因子等[5]。SSA是表达SSTR的G1/G2级(特别是Ki- 67<10%者)pNET的首选治疗药物,主要结合SSTR2,并与SSTR5中度结合。PROMID研究表明,长效奥曲肽可显著延长转移性中肠NET患者的中位PFS[30]。随后,CLARINET研究也证实兰瑞肽水凝胶可显著延长无功能肠道NET和pNET患者的PFS[31]。应用长效SSA的副作用包括恶心、腹胀和脂肪泻等,部分患者长期应用会出现胆管炎[32]。另外值得注意的是,部分胰岛素瘤患者在应用SSA时,会因SSA抑制了胰高血糖素等升糖激素分泌,进而导致更严重的低血糖发作,故胰岛素瘤患者应用SSA需慎重。

2.2抗血管生成靶向药物

pNET具有血供丰富和VEGF高表达的特点[33],使得抗血管生成的靶向药物成为重要药物。最先研发成功的抗血管生成靶向药物是舒尼替尼,作为靶向VEGF受体1、2和3的多靶点TKI,能显著延长晚期转移性pNET患者PFS至11.4个月[13],并可提高OS至38.6～47.5个月[34,35]。但因其副作用相对SSA较大,故被推荐为不可切除的SSTR阳性的G1/G2级pNET的二线治疗药物,在一线SSA治疗后进展期应用;而对于SSTR阴性的患者可作为一线治疗用药[12],但超过1/3的中国患者舒尼替尼需减量使用[35]。索凡替尼是最近研发成功的TKI类靶向新药,在pNET的Ⅱ期研究中疾病控制率高达92%,中位PFS为21.2个月[36]。其Ⅲ期临床试验已经完成,结果待公布。另一TKI类靶向药物仑伐替尼在pNET的Ⅱ期临床研究中,ORR和PFS分别达到40%和15.8个月,前景值得期待[4]。

2.3哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

依维莫司是一种mTOR抑制剂,可通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路调节细胞生长、增殖、代谢及血管生成,起到抗增殖和促凋亡作用。依维莫司可显著延长转移性pNET的PFS至11.0个月[11],并将中位OS延长至44.0个月[37]。故其被推荐为晚期pNET的全身治疗药物,在SSTR阴性病例中可作为一线用药,但在SSTR阳性病例中则因副作用相对较大而作为二线用药。

2.4化疗药物

目前pNEN采用的化疗方案主要包括以替莫唑胺为基础的联合方案(如CAPTEM方案)、链脲霉素为基础的联合方案、铂类为基础的联合方案等。其中替莫唑胺为基础的方案和链脲霉素为基础的方案适用于分化较好、分级高、增殖快、肿瘤负荷大的pNET,如G2和G3级pNET。低级别pNET经一线治疗后进展较快,也可考虑采用化疗。前瞻性研究表明,CAPTEM方案(卡培他滨+替莫唑胺)较替莫唑胺单药显著延长pNET患者的PFS[12]。低分化pNEC患者对于铂类为基础的化疗方案更敏感, EP方案(顺铂+依托泊苷)更适于分化差的NEC[13]。

2.5多肽-受体介导的放射性核素治疗

多肽-受体介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)在NEN的应用主要是借助肿瘤高表达的SSTR,以90Y或177Lu等放射性核素标记SSA,然后通过结合其受体被肿瘤细胞内吞,进入细胞的核素再释放射线杀伤肿瘤细胞。研究表明PRRT对转移性NET具有良好疗效,ORR可达30%～55%[38,39]。PRRT可作为SSTR表达阳性的NET经SSA或靶向药物治疗失败后的治疗选择[10]。但PRRT对于低表达SSTR的肿瘤、全身肿瘤负荷以肝脏为主且肝肿瘤负荷较大(>50%)、高级别肿瘤或化疗过的患者疗效不佳[40]。PRRT副作用为骨髓抑制和放射性肾损伤等。

3、综合治疗策略

转移性pNET需联合多种治疗手段进行综合治疗。对于低级别(G1/G2级)pNET的复杂性肝转移,首先需经肝动脉途径介入治疗联合全身药物治疗尽可能减瘤,在此基础上,可考虑对胰腺原发病灶进行手术切除,特别是原发病灶较大或原发病灶导致肿瘤压迫出现并发症时。单纯TAE疗效较佳,性价比高,ORR最高。TACE由于其ORR不及TAE,并有化疗药物相关并发症,临床应用逐渐减少。DEB在低级别pNET肝转移治疗中需谨慎,因其对胆道损伤较大。TARE作为一项新的治疗手段,在临床已有初步应用。但其费用高昂,并有放射性肝炎导致肝纤维化的可能,故仍需深入研究其有效性及安全性。消融作为局部治疗方式,更适合于病灶数目较少,且直径小于3 cm的转移瘤。G3级pNET的介入疗效尚不确定。pNEC则以全身治疗为主,不推荐局部介入治疗。

不同区域的pNEN原发病灶和肝转移的治疗策略有所不同。如胰头区原发病灶手术切除需行胰十二指肠切除术(Whipple术),术后存在肝内外胆道发生胆管炎的潜在风险。在此基础上经肝动脉途径介入治疗易引起胆道进一步损伤,从而形成胆汁瘤甚至肝脓肿。对于此类患者,在无梗阻性黄疸的情况下,建议先行肝转移瘤介入治疗,尽量减瘤后,再行Whipple术切除原发病灶。胰体尾原发病灶则需注意区域性门脉高压问题,如区域性门脉高压严重,患者消化道出血风险较高或已经出现消化道出血,需尽早处理原发病灶。

对于功能性pNET,强调尽早进行减瘤治疗,包括介入治疗和外科手术治疗,同时采用药物进行全身抗增殖和抗分泌治疗。对于功能性pNEC肝转移,因其恶性程度高,生存期短,应采用化疗为主的全身治疗,局部治疗意义不大。

4、小结与展望

不可手术切除的pNEN复杂肝转移较常见,SSA是低级别分化良好、SSTR阳性的pNET肝转移的首选全身用药。对于SSTR阴性或SSA治疗失败后的pNET,可选择TKI、mTOR抑制剂、化疗或PRRT等全身系统治疗。一些新型靶向药物、免疫治疗药物目前尚在进行临床试验探索。在全身治疗基础上,肝脏局部治疗尤为重要。经肝动脉途径介入治疗可快速、有效、安全地减轻肝转移瘤负荷,以TAE的疗效最为确切,并对于分化良好的G1/G2级pNET肝转移疗效最佳。G3级pNET和pNEC的局部治疗尚待研究。不同的治疗手段,包括药物治疗、PRRT、外科手术和TAE等如何进行合理的联合或者续贯治疗,以使患者获得最大的临床获益,是未来值得探索的方向。

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基金:2019年广东省自然科学基金面上项目(2019A1515011373); 2017年广州科技计划(201804010078); 2016年广东省自然科学基金面上项目(2016A030313206)