胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,发病率较高,且诊断时多为晚期[1]。阿帕替尼I、II、III期注册临床试验表明,用于治疗标准化疗失败后的晚期胃癌患者具有明确的客观疗效和显著的生存获益,因此国家已批准阿帕替尼用于晚期胃癌二线以上治疗[2]。考虑晚期胃癌患者多数为老年,一般情况不佳,或合并多种基础疾病,联合化疗(尤其是三药联合)多不能耐受。目前国内有研究表明,选择口服阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌的疗效确切,不良反应可控,故此文拟纳入多项研究以系统评价阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌的效果及对相关细胞因子的影响,以期为临床提供更多的循证医学证据。

1、资料与方法

1.1纳入与排除标准

①研究类型:国内外公开发表的随机对照试验(RCT)。语种限定为中文和英文。 ②研究对象:经病理确诊的晚期胃癌患者。③干预措施:试验组为阿帕替尼联合替吉奥,对照组为单药替吉奥治疗,疗程不限。④结局指标:客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中位无进展生存期(中位PFS)、中位总生存期(中位OS)、不良反应、Th1、Th2、相关肿瘤标志物。⑤排除标准:综述、系统评价或个案报道等文献;干预方案、结局指标不符合的文献;非RCT。

1.2检索策略

计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、万方数据库(时间截止到2019月8月21日)。采用主题词和关键词相结合的方式进行检索,中文检索词包括阿帕替尼、甲磺酸阿帕替尼、替吉奥、胃癌,英文检索词包括apatinib、S-1、gastric cancer、gastric carcinoma。

1.3文献筛选、资料提取及质量评价

由两位研究者独立地按照纳入及排除标准筛选文献并提取数据,如意见有分歧时,由第3位研究者协助裁定。资料提取的指标包括:①一般情况:作者及发表年份、试验人群、年龄等;②实验设计:样本量、干预组方案;③结局指标:DCR、ORR、中位PFS、中位OS、不良反应、Th1、Th2、相关肿瘤标志物。采用Review Manager 5.3中的Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价。

1.4统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结局指标中的二分类变量及连续性变量,均使用Mantel-Haenszel方法计算OR、MD以估计试验的效果。异质性定义为统计显著性,当P<0.1或I2>50%,使用随机效应模型;反之,则使用固定效应模型。异质性潜在的来源通过敏感性分析探索。另外通过Egger检 验评估发表偏倚。P<0.05为有统计学差异。

2、结果

2.1文献筛选结果及纳入研究基本信息

经过上述检索策略共检索出178篇文献,去除重复文献后余88篇,再阅读题目及摘要,剔除Meta分析、综述、个案报道等相关文献后筛选出39篇文献,其中试验/对照组不符合条件5篇、不是RCT者10篇、结局指标不符合4篇,最终纳入20篇文献。筛选流程见图1,最终纳入的20篇文献[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]的基本特征见表1。此次分析中共有1 150名患者,试验组有576名,对照组有574名。

图1文献筛选流程

2.2文献质量评价

纳入的20篇文献[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]采用Review Manager 5.3中的Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价(图2)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ORR

20项研究[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22](n=1 150)报道了ORR,各研究异质性检验结果为P=0.71,I2=0%,采用固定效应模型。Meta分析显示,阿帕替尼联合替吉 奥组的客观缓解率高于替吉奥组,差异有统计学意义[OR= 2.02,95%CI(1.56,2.63),P<0.000 01](图3)。

2.3.2 DCR

20项研究[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22](n=1 150)报道了DCR,各研究异质性检验结果为P=0.90,I2=0%,采用固定效应模型。Meta分析显示,阿帕替尼联合替吉奥组的疾病控制率 高于替吉奥组,差异有统计学意义[OR= 3.10,95%CI(2.30,4.17),P<0.000 01](图4)。

2.3.3中位PFS

仅3项研究[3,4,12](n=207)报道了中位PFS,各研究异质性检验结果为P<0.000 1,I2=98%,采用随机效应模型。Meta分析显示,阿帕替尼联合替吉奥组的中位无进展生存期与替吉奥组无显著性差异[MD=1.24,95%CI(-1.19,3.67),P=0.32](图5)。

2.3.4中位OS

仅3项研究[3,4,12](n=207)报道了中位OS,各研究异质性检验结果为P=0.66,I2=0%,采用固定效应模型。Meta分析显示,阿帕替尼联合替吉奥组的中位总生存期高于替吉奥组,差异有统计学意义[MD=3.99,95%CI(3.56,4.43),P<0.000 01](图6)。

表1纳入文献的基本特征

图2纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3.5不良反应

两组不良反应发生率的Meta分析显示,阿帕替尼 联合替吉奥组的高血压发生率高于替吉奥组,差异有统计学意义[OR= 6.19,95%CI(1.89,20.23),P=0.003];阿帕替尼联合替吉奥组蛋白尿发生率也高于替吉奥组,差异有统计学意义[OR=4.02,95%CI(1.11,14.62),P=0.03];两组在其余如腹泻、手足综合征、骨髓抑制等不良反应间无显著性差异(表2)。

2.3.6相关细胞因子

对比两组治疗后的相关细胞 因子水平,Meta分析显示,阿帕替 尼联合替吉奥组的IFN-γ、TNF-α水 平高于替吉奥组,差异有统计学意义(P<0. 000 1);阿帕替尼联合替吉奥组的IL-10、IL-4、TSGF、CA199、CEA水平低于替吉奥组,差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

2.3.7敏感性分析

部分结局指标Meta分析结果提示异质性较大,已采用随机效应模型分析。其中的中位PFS与CEA因子Meta分析中,使用逐篇排除方法分析结果均未有明显变化,提示结果较稳定。但IFN-γ的Meta分析中,采用逐一剔除各个研究的方法进行敏感性分析,鲍瑜等人[3]的研究剔除后异质性明显下降(P=0.91,I2=0%),考虑可能为异质性来源。CA199的Meta分析中,剔除Huang Yichao等人[12]的研究后异质性明显下降(P=0.6,I2=0%),也考虑可能为异质性来源。两项研究的异质性考虑与样本量、检测试剂、治疗人群等因素相关性大。

图3两组患者ORR的Meta分析森林图

图4两组患者DCR的Meta分析森林图

图5两组患者中位PFS的Meta分析森林图

图6两组患者中位OS的Meta分析森林图

表2两组不良反应发生率的Meta分析结果

2.3.8发表偏倚分析

对纳入研究进行发表偏倚 研究,在客观缓解率的研究中,Egger检 验结果提示P=0.550,P>0.05,说明不存在发表偏倚(图7A);在疾病控制率的研究中,Egger检验结果提示P=0.112,P>0.05,说明不存在发表偏倚(图7B);由于纳入研究有限,其它生存分析指标没有进行发表偏倚分析。

表3两组治疗后各细胞因子的Meta分析

3、讨论

血管新生是肿瘤进展的病理过程中的重要步骤之一[23]。多种生长因子及其受体参与了肿瘤血管新生相关过程,其中血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR占主要作用。而VEGFR-2在VEGF的信号传导及血管内皮生成中起主导作用,该条信号通路能促进新生血管形成,同时也能介导肿瘤血管内皮细胞DNA合成和增殖及血管通透性改变,VEGF及VEGFR在胃癌组织中常高表达[24]。

图7部分结局指标的发表偏倚分析

阿帕替尼即是一种新型的口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制肿瘤的血管生长以达到抗癌的目的。在一项III期随机、双盲试验中阿帕替尼用于二线及以上化疗失败的晚期、转移性胃癌及胃食管结合部癌,结果显示,阿帕替尼组较安慰组能有效改善患者的中位生存期(6.5个月vs 4.7个月)以及中位无进展生存期(2.6个月vs 1.8个月)[25]。因此,阿帕替尼于2014年被我国批准用于晚期胃癌及胃食管结合部癌的三线及三线以上的治疗。并从I-III期试验中可以总结出,阿帕替尼常见的不良反应包括骨髓抑制、高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、胃肠道反应等。

本文拟系统评价阿帕替尼联合替吉奥的疗效及安全性,其中有部分研究以免疫相关因子及肿瘤标志物作为结局指标。Th细胞对于机体的免疫系统具有重要意义,其主要分为Th1和Th2两种亚群,Th1细胞参与细胞免疫及迟发型超敏反应,可分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子;Th2细胞参与体 液免疫,可协助B细胞分泌为抗体分泌细胞,可分 泌IL-4、IL-10等细胞因子[26]。在正常机体内,由Th1和Th2细胞分泌多个细胞因子保持着动态平衡,而在肿瘤患者体内,Th1细胞因子可间接对肿瘤细胞产生杀伤作用,Th2分泌的细胞因子会相对较多,此现象叫作Th1/Th2偏移[27]。这种现象与肿瘤的恶性程度及预后均有密切关系,Th1/Th2偏移程度与机体的免疫抑制呈正相关[28]。

本Meta分析结果显示,阿帕替尼联合替吉奥的ORR、DCR、中位OS高于单药替吉奥,中位PFS之间无显著性差异。不良反应方面,仅在高血压及蛋白尿发生率中阿帕替尼联合替吉奥高于替吉奥,其余不良反应(包括手足综合征、骨髓抑制等)两者间无显著性差异。而阿帕替尼联合替吉奥的Th1分泌的细胞因子(IFN-γ、TNF-α)水平高于替吉奥 组,阿帕替尼联合替吉奥组 的Th2分泌的细胞因子(IL-10、IL-4)以及相关肿瘤标志物(TSGF、CA199、CEA)水平低于替吉奥组。逐一剔除每项研究后进行敏感性分析,结果未发生方向性改变,说明本研究的结果较为稳定。

本研究局限性在于:①纳入的研究虽都提及为随机对照试验,但一部分未明确提及随机分配方法,大多数研究未进行分配隐藏及盲法,且多为小样本研究,偏倚风险较高,可能影响结果的可靠性及稳定性;②虽然研究人群多为老年,但部分研究的年龄跨度较大,且阿帕替尼的剂量、疗程、前期的治疗等不尽统一,均有可能影响结果的可靠性。

综上所述,当前证据表明,阿帕替尼联合替吉奥较单药替吉奥可获得更高的ORR、DCR、中位OS,不良反应较少,免疫功能有所提高,能有效降低肿瘤标志物水平。但受纳入研究数量及质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。

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基金:重庆医科大学附属永川医院青年课题(编号:YJLC201931)