淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,发病率已超过白血病,成为血液系统最常见的恶性疾病。在我国确诊的淋巴瘤患者中NHL占绝大多数。化疗、放疗、免疫靶向治疗、细胞治疗、造血干细胞移植等是治疗NHL的重要手段,虽然目前靶向药物和细胞治疗[1]取得了不错的疗效,但造血干细胞移植在治疗NHL方面仍具有至关重要地位,特别在我国新药资源不充分的条件下,造血干细胞移植仍然是患者追求最佳疗效和治愈的重要手段之一。由于异基因造血干细胞移植并发症多,移植相关死亡(TRM)率较高,目前NHL使用自体造血干细胞移植的数量较多,allo-HSCT往往在挽救治疗中使用,本文中我们主要综述几种常见的NHLauto-HSCT现状。

1、弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤是NHL最常见的类型。DLBCL是一种侵袭性淋巴瘤,其自然病程较短,部分患者接受治疗后可以获得长期生存甚至治愈。其预后受多种因素的影响,包括IPI评分、细胞来源、分子生物学改变(DHL/DEL)等。过去DLBCL治疗以化疗为主,利妥昔单抗联合放化疗可提高DLBCL患者长期生存率,R-CHOP±ISRT(involved-siteradiotherapy)是NCCN推荐的一线诱导治疗方案之一,同时NCCN将HSCT纳入DLBCL的一线及二线治疗方案。

1.1一线治疗

IPI评分高危的患者(aaIPI评分达3分)可在首次诱导缓解后行auto-HSCT巩固治疗。有研究报道,CHOP或R-CHOP化疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)行auto-HSCT的高危患者,2年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别是75%和82%,相较于非移植高危患者的41%和64%显著提高,差异有统计学意义(P=0.04,P=0.01)[2]。可见auto-HSCT一线巩固治疗使高危的患者获益,auto-HSCT作为一线治疗可改善此类患者预后。DLBCL按细胞来源分为non-GCB亚型和GCB亚型。研究显示non-GCB亚型相对于GCB亚型预后差[3],我国DLBCL以non-GCB亚型为主。aaIPI评分高危患者初次诱导缓解后分别行auto-HSCT和化疗,auto-HSCT组相对于化疗组整体预后较好,化疗组non-GCB亚型相对于GCB亚型预后较差,auto-HSCT组non-GCB亚型与GCB亚型的PFS和OS差异无统计学意义(P=0.277和P=0.892)[4]。可见auto-HSCT可改善高危DLBCL患者的预后,并且消除non-GCB亚型与GCB亚型预后的差异性,克服了non-GCB亚型带来的不良影响。

对于DHL/THL,诱导治疗首次CR患者不推荐行HSCT一线巩固治疗。39例DHL/THL行干细胞移植治疗,包括28例auto-HSCT和11例allo-HSCT,移植治疗组相较于非移植治疗组患者OS差异无统计学意义(P=0.140)[5]。可见对于初次治疗获得CR的DHL/THL患者,造血干细胞移植治疗未带来获益,针对此类患者新的治疗策略仍待探索。

1.2二线治疗

Auto-HSCT挽救性治疗可能为难治复发DLBCL患者带来获益。在利妥昔单抗前时代难治复发DLBCL患者行auto-HSCT和传统化疗,5年OS率分别为53%和32%(P=0.038)[6],auto-HSCT可显著改善此类患者预后。在利妥昔单抗时代,auto-HSCT也保持着不错疗效,早期治疗失败(诊断1年内复发)与晚期治疗失败患者相比,auto-HSCT治疗后二者PFS和OS差异无统计学意义[7]。值得注意的是,曾接受免疫治疗的患者行auto-HSCT相较于未接受免疫治疗的患者疗效差[8]。目前DLBCL一线诱导方案通常包含利妥昔单抗,在利妥昔单抗时代NCCN指南仍推荐采用auto-HSCT治疗难治复发DLBCL。

Auto-HSCT挽救性治疗无法使难治复发的DEL/DHL淋巴瘤患者获益,此类患者不推荐选用auto-HSCT做挽救性治疗。Auto-HSCT挽救性治疗后DEL患者PFS低于非DEL患者(P=0.049),DHL患者的PFS和OS均低于非DHL患者(P=0.013,P=0.002)[9],这可能与DEL/DHL淋巴瘤的化疗不敏感性和高度侵袭性有关,其治疗策略仍需进一步探索。

Auto-HSCT治疗后复发的患者应该考虑选择二次auto-HSCT或allo-HSCT。针对CORAL研究回顾性分析,75例auto-HSCT治疗后复发患者,16例再行造血干细胞移植治疗,包括3例auto-HSCT和13例allo-HSCT,移植组1年OS率(68.2%)显著高于非移植组(31.2%)[10]。但二者OS差异无统计学意义(P=0.1106),不同移植类型的OS也无统计学差异,需要大样本研究来进一步证实。

CAR-T细胞治疗后复发患者可选择allo-HSCT。CAR-T细胞免疫抑制和免疫调节作用也许会加重移植相关不良反应,针对此类患者是否行移植治疗存在争议。研究表明,13例NHL/CLL患者,其中包括8例NHL,细胞治疗后复发行allo-HSCT挽救性治疗,未发现移植相关不良反应发生增加[11]。初步证明CAR-T细胞治疗后行allo-HSCT的安全性。笔者认为仍需进一步大规模前瞻性临床研究来论证其结论的可靠性和移植治疗的优势性。

2、滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma,FL)占NHL的20%左右,被认为是一种惰性淋巴瘤,病程较长,中位生存期为7～10年,诊断时多为Ⅲ/Ⅳ期。应用利妥昔单抗可提高初治缓解率并且改善患者的EFS和OS。但是由于其高复发率和进展率,FL仍被认为是不可治愈的恶性肿瘤,尤其是3b级FL预后最差而被认为是侵袭性淋巴瘤,因此3b级FL治疗方案不同于其他FL而应参照DLBCL治疗。随着造血干细胞移植技术发展,HSCT成为治疗FL的重要手段。

在利妥昔单抗时代auto-HSCT并不是首次缓解后巩固治疗的一线选择。多中心随机对照试验比较了R-CHOP和auto-HSCT治疗初治高危FL患者的疗效,结果显示,虽然auto-HSCT治疗的患者分子生物学缓解率更高,但二者4年OS率分别为80%和81%(P=0.96),auto-HSCT治疗组OS率无明显优势。值得注意的是,本研究R-CHOP组患者复发后行auto-HSCT治疗取得了不错的疗效[12]。可见在利妥昔单抗时代,对于初治患者行auto-HSCT一线巩固治疗相较于免疫化学治疗无明显优势,但可使复发患者获益,因此不推荐将其列入FL一线治疗方案。

在利妥昔单抗时代R-CHOP治疗后早期复发(一线治疗开始后2年内复发)患者相对于晚期复发患者预后差[13]。虽然早期复发是患者的不良预后因素之一,但早期复发和晚期复发患者采用auto-HSCT治疗后的PFS和OS差异无统计学意义(P=0.49,P=0.80),证明auto-HSCT可消除早期复发和晚期复发预后差异性,并且诱导后达CR的患者比PR患者预后更好[14]。由此可见,auto-HSCT为早期复发患者带来生存益处,预后与其化疗敏感程度相关,因此推荐早期复发经诱导治疗后达CR的患者行auto-HSCT巩固治疗。

此外,首次复发后根据组织学分型决定是否行auto-HSCT挽救治疗。40例组织学转化(histologicaltransformed,HT)复发患者,17例接受挽救性治疗后行auto-HSCT,23例接受免疫化学治疗,移植治疗组患者OS有明显优势(P<0.05);非HT复发患者,移植组和非移植组OS差异无统计学意义[15]。因此推荐首次复发后被证实HT的患者行auto-HSCT挽救治疗,非HT患者是否行移植治疗待进一步讨论。

同胞间全相合allo-HSCT也可用于FL复发患者治疗。在利妥昔单抗时代,早期治疗失败的FL患者,auto-HSCT和同胞间全相合allo-HSCT治疗后5年OS率分别为70%和73%,无关供者全相合allo-HSCT治疗后5年OS率仅为49%,差异有统计学意义。同胞间全相合allo-HSCT组的非复发死亡率较高,auto-HSCT组复发率较高,二者OS差异无统计学意义(P=0.60)[16]。因此,在难治复发FL选择移植术式的时候,一定要考虑患者异基因移植的个体风险后进行选择。

3、套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)约占NHL的6%,多发于老年人。MCL生物学行为具有高度异质性,其临床病程从惰性到侵袭性不等,预后差,常规化疗的中位OS为3～5年[17,18]。MIPI、Ki67指数、TP53基因突变、C-MYC胞浆表达[19]等是影响预后的重要因素,其中TP53基因突变是MCL的独立危险因素[20]。TP53突变和非突变的初治患者推荐不同的移植方式。

关于allo-HSCT治疗复发难治MCL患者,有研究比较了auto-HSCT和allo-HSCT的治疗效果,2种治疗的中位OS分别为48个月和65个月(P=0.20),allo-HSCT非复发死亡高于auto-HSCT,auto-HSCT复发率高于allo-HSCT[21]。Auto-HSCT多用于治疗初次诱导缓解患者,对于复发难治患者,有学者认为allo-HSCT在疾病控制方面优于auto-HSCT[22]。笔者推荐allo-HSCT作为二线巩固治疗。

非TP53突变患者,推荐选择auto-HSCT一线治疗。大样本回顾性研究显示在利妥昔单抗时代,auto-HSCT组和非移植组患者中位PFS分别为44个月和75个月(P<0.01),中位OS分别为147个月和115个月(P<0.05)[23]。证明auto-HSCT作为一线巩固治疗的优势性。然而,auto-HSCT无法消除TP53突变所带来的不良影响,研究显示auto-HSCT治疗后TP53突变患者OS和PFS显著低于非突变患者,差异有统计学意义(P=0.002,P=0.003)[20]。因此仅着重推荐非TP53突变患者行auto-HSCT一线巩固治疗。对于TP53突变患者需要考虑行allo-HSCT一线巩固治疗。行allo-HSCT治疗后患者2年OS率和PFS率分别为78%和61%,值得注意的是,TP53突变和非突变患者的OS和累计复发率差异无统计学意义[24]。本次研究证明相较于auto-HSCT,allo-HSCT能消除TP53突变导致的预后差异性。笔者认为TP53突变患者如果有合适的供者应该优先考虑allo-HSCT。

4、外周T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma,PTCL)在我国占所有NHL的10%,占T细胞NHL的30%。PTCL的发病具有明显的地域和种族差异,亚洲地区发病率高于北美及欧洲。PTCL预后差,5年生存率低于30%,中位生存时间为20～34个月。传统治疗方式效果不佳,由于PTCL的异质性,目前没有标准的诱导方案,大剂量化疗方案如hyperCVAD未改善其预后。HSCT在PTCL的治疗中发挥重要作用。

Auto-HSCT为初治PTCL患者带来获益。初次诱导缓解后行auto-HSCT巩固治疗的患者5年OS率和PFS率分别是51%和44%[25],auto-HSCT可延长患者生存时间。Corradini等[26]对大量前瞻性和回顾性研究数据进行META分析,其结果支持诱导缓解后选择auto-HSCT巩固治疗。NCCN将auto-HSCT纳入一线巩固治疗方案。

Auto-HSCT治疗对部分复发PTCL患者有效,但是缺乏RCT研究。36例患者复发后接受造血干细胞移植治疗,其中29例接受auto-HSCT,合并的3年OS率和PFS率分别是36%和28%[27]。但笔者认为缺乏RCT限制其结论的可靠性,需进行大规模前瞻性临床试验来证实auto-HSCT治疗难治复发PTCL的优势。

Allo-HSCT是治疗难治复发PTCL的选择之一。虽然部分新药治疗难治复发PTCL具有一定的安全性和有效性[28],但笔者认为干细胞移植是治疗难治复发PTCL的重要手段。Allo-HSCT治疗后难治复发PTCL患者的OS显著提高:移植组4年OS率为27%,而非移植组4年OS率仅为7%,差异有统计学意义[29]。初始难治患者行allo-HSCT治疗3年OS率为53%,行auto-HSCT治疗3年OS率为20%,差异有统计学意义(P=0.042)[30]。可见allo-HSCT能改善患者预后且相较于auto-HSCT有明显优势,推荐行allo-HSCT治疗难治复发PTCL。

5、T淋巴母细胞淋巴瘤

淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(lymphoblasticlymphoma/leukemia,LBL)占成人NHL的1%～2%,起源于非成熟的定向B系(B淋母)或T系(T淋母)前体淋巴细胞,具有高度侵袭性。其中T细胞来源的T淋巴母细胞淋巴瘤(T-lymphoblasticlymphoma,T-LBL)占80%。成人T-LBL具有复发率高,复发后死亡率高的特点,临床预后极差。NHL治疗方案治疗成人T-LBL疗效差。儿童强化ALL方案可提高成人T-LBL的CR率和5年OS,但疗效仍不理想。HSCT的应用为T-LBL治疗开辟了新的道路。

初治患者不推荐auto-HSCT或allo-HSCT治疗。Auto-HSCT一线巩固治疗较化疗无显著优势。有人尝试在初次缓解后行auto-HSCT,并取得一定疗效[31]。回顾性研究发现,auto-HSCT组3年OS率为56%,化疗组3年OS率为45%(HR=0.87,P=0.71)[32]。可见相较于非移植治疗auto-HSCT无明显优势,不推荐一线行auto-HSCT治疗T-LBL。Allo-HSCT移植物抗肿瘤效应被认为是杀伤T-LBL肿瘤细胞的关键。回顾性研究显示allo-HSCT较auto-HSCT复发率低但TRM率高,5年OS差异无统计学意义(P=0.47)[33]。可见TRM限制allo-HSCT的整体疗效,一线allo-HSCT治疗相较于auto-HSCT并无明显优势。

在此基础上,双次auto-HSCT治疗T-LBL被证明安全有效。2次大剂量化疗最大限度地清除患者肿瘤细胞而减少疾病复发。与异基因移植相比,自体移植安全性较高,TRM风险低。我中心为比较不同治疗方案的疗效,首次使用双次auto-HSCT治疗T-LBL,结果显示双次auto-HSCT治疗组3年PFS率和OS率分别为73.5%和76.3%,化疗组3年PFS率和OS率分别为45.1%和57.1%,单次auto-HSCT治疗组3年PFS率和OS率分别为46.9%和58.3%,双次auto-HSCT治疗预后显著优于化疗及单次auto-HSCT治疗,差异有统计学意义(P=0.01,P=0.02)[34]。初步证明序贯性auto-HSCT治疗的安全性和有效性。可以通过进一步优化改良诱导方案及调整2次移植间隔时间,在最大程度减少并发症的基础上提高疗效。

6、总结及展望

综上所述,HSCT在治疗不同种类的NHL中发挥着重要的作用:①auto-HSCT列入DLBCL高危患者(特别是non-GCB亚型)的一线治疗方案,以及早期治疗失败和auto-HSCT治疗后复发患者的二线治疗方案;②推荐auto-HSCT为FL早期复发和组织学转化复发患者的二线治疗方案;③auto-HSCT列入非TP53突变MCL患者一线治疗方案;④auto-HSCT列入PTCL患者一线治疗方案;⑤仅推荐双次auto-HSCT治疗T-LBL初治患者。病理分型、疾病分期、分子生物学改变、年龄、移植前疾病状态、移植前治疗方案和移植并发症等因素可影响移植的治疗效果,因此移植时机的选择至关重要。当移植治疗相较于非移植治疗能为患者带来明显的生存益处并且患者自身条件允许时,临床医师应推荐行移植治疗。但对于目前未能证实移植治疗优势性的某些疾病或阶段,例如是否行auto-HSCT治疗复发PTCL仍存在争议,临床医生需要权衡利弊进行个体化方案选择。笔者认为需进一步大样本RCT来证实移植治疗在某些特定情况下是否具有优势性,从而明确移植治疗的时机,为临床医师做出决策提供循证医学依据。

何云地,张曦,黄瑞昊.造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤[J].临床血液学杂志,2020,33(05):604-608.