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恶性肿瘤诊疗中HMGA2的研究进展

2020-09-05 851 上传者：管理员

摘要：高迁移率族蛋白A2(high-mobilitygroupproteinA2,HMGA2)可在多种恶性肿瘤中高表达。作为一种癌基因,HMGA2能参与多种途径,在肿瘤的发生发展中发挥重要的作用。HMGA2蛋白也被证实在癌症的诊断、治疗及预后中,可作为一个潜在的分子标志物。本文就近几年HMGA2在恶性肿瘤诊疗中的研究现状作一综述。

关键词：
HMGA2
标志物
肿瘤
肿瘤诊断
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高迁移率族蛋白A2(HMGA2)是一种非组蛋白染色体蛋白,它没有内在的转录活性,但可以通过改变染色质结构来调节转录。正常情况下,HMGA2蛋白在胚胎发生中高表达,而在大多数成人和分化组织中几乎检测不到其表达。近年来越来越多的研究表明,HMGA2可在许多人类恶性细胞中高表达,并参与细胞周期调节、分化和衰老等细胞活动。HMGA2被认为是恶性肿瘤潜在的新型分子标志物。

1、HMGA2简介

高迁移率族(HMG)蛋白是一组丰富的非组蛋白染色质相关蛋白,被细分为三个家族:HMGA(含有AT-钩),HMGB(含有HMG-盒)和HMGN(含有核小体结合域)[1]。其中,HMGA家族由HMGA1a、HMGA1b、HMGA1c和HMGA2四种蛋白组成,由两种不同的基因编码。HMGA1基因编码产生HMGA1a、HMGA1b和HMGA1c三种蛋白,而HMGA2蛋白只由HMGA2编码产生。

HMGA2基因位于人类染色体12q13-15位点上,全长140bp,包含5个外显子(I-V)。其中,I/Ⅱ/Ⅲ外显子编码3个可以与DNA结合的区域(AT钩)。HMGA2通过AT钩可以改变染色质的结构,使之发生弯曲、拉伸、卷曲、成环或解链,从而调节靶基因的转录[2]。HMGA2基因通过编码产生HMGA2蛋白。正常情况下,HMGA2蛋白在胚胎发育时期高表达,在分化成熟的组织中表达低甚至不表达。然而,近年来报道HMGA2在恶性肿瘤中也呈现出高表达,且其表达水平明显高于相应的癌旁组织和正常组织。HMGA2在肿瘤中的诊断、治疗以及预后中的作用成为了近年来研究的热点。

2、HMGA2与恶性肿瘤

2.1HMGA2与肺癌

关于HMGA2在肺癌中的表达,研究者出现不一致的结论。Gao[3]和Guo等[4]研究发现HMGA2在肺腺癌及非小细胞肺癌组织和细胞中表达上调,过表达的HMGA2与癌细胞的淋巴结转移和患者的不良预后有关。而Luo等人[5]通过数据库评估了23种与肺癌高度相关的基因,在没有EGFR突变或ALK融合基因的肺腺癌患者的10对配对肿瘤和正常肺组织中检测基因的拷贝数。他们却发现与正常组织相比,肿瘤中HMGA2的拷贝数较低。尽管如此,HMGA2仍被认为是肺癌的新型分子靶点。研究发现,血管生成素[6]、甲状腺转录因子-1(TTF-1)[7]可通过上调HMGA2表达促进肺癌细胞增殖和侵袭。在探索治疗方面,通过靶向HMGA2,microRNA(微小RNA)如miR-541[8]、miR-498[9]、miR-195[3]、miR-154[10]、miR-219[11]、miR-363-3p[12]和长链非编码RNALSINCT5[13]等可以抑制肺癌细胞的生长和侵袭。其机制可能是miRNAs结合HMGA2mRNA的3'非翻译区(3'-UTR)而使得HMGA2表达降低。这些说明了HMGA2是肺癌潜在的预后因子和治疗目标。

2.2HMGA2与胃癌

Wang等[14]利用生物信息学的方法,从GEO数据库中分析不同时期胃癌(Ⅰ-Ⅳ期)样本数据,以探索在不同胃癌阶段的关键作用基因。研究发现,HMGA2等基因通过HMGA2-PRKCA调控通路在Ⅳ期胃癌中发挥重要的作用。Huang等[15]和Zhu等[16]的Meta分析均指出,过表达的HMGA2与胃癌患者的临床病理特征(TNM分期,淋巴结转移及血管侵犯)和较差的生存期(OS、DFS)相关。由此可见,HMGA2在胃癌中发挥重要的作用。TWIST1基因是HMGA2下游调节的靶基因,Li等[17]通过实验证明,两者在胃癌组织中的表达为正相关,HMGA2可通过TWIST1调节胃癌细胞的侵袭。敲除HMGA2后,胃癌细胞的转移能力显著降低。在干扰HMGA2表达的同时过表达TWIST1,可消除干扰HMGA2后对MKN-45细胞转移的抑制作用。Sun等[18]发现,HMGA2通过上调TWIST1可以促进血管生成拟态,促进肿瘤侵袭。另外,他的另一项研究指出[19],HMGA2还可以上调干细胞表面标志物CD44、ALDH1、Sox2、Oct4以及上皮间质转化(EMT)相关因子Snail和β-catenin的表达,促进胃癌细胞的生长和侵袭。在探索胃癌治疗方面,研究发现,通过靶向调节HMGA2,miR-495[20]和Raf激酶抑制蛋白(RKIP)[21]可抑制胃癌细胞的迁移和侵袭,miR-33b-5p可增加胃癌细胞对化疗药物的敏感性[22]。

2.3HMGA2与乳腺癌

在乳腺癌中,Wang等[23]使用MDA-MB-231细胞,将其分成6个处理组:空白组、阴性对照组、miR-98mimics组、miR-98抑制组、siRNA-HMGA2组和miR-98抑制+siRNA-HMGA2组,结果发现在miR-98mimics组和siRNA-HMGA2组中,HMGA2mRNA和蛋白表达水平、细胞增殖水平、S期细胞、细胞迁移和侵袭水平均降低,而在miR-98抑制组则出现相反的结果。这提示miR-98可抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭,并且通过负调节HMGA2可促进癌细胞凋亡。Tang等[24]的一项体内外试验发现miR-150可结合HMGA2mRNA,通过下调HMGA2表达水平,可以抑制三阴乳腺癌(TNBC)细胞的转移。Zou等[25]的研究发现,RKIP(Raf-1激酶抑制蛋白)的高表达可上调miR-185、miR-185通过与3'-UTR结合可抑制HMGA2表达,从而抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭。此外,lncRNANEAT1可通过miR-211/HMGA2途径诱导EMT和5-氟尿嘧啶治疗耐药的发生[26];LncRNAHOTAIR也可通过影响miR-20a-5p/HMGA2途径介导乳腺癌的发生发展[27]。因此,HMGA2在乳腺癌中也发挥了重要的作用。

2.4HMGA2与肝癌

在急性肝损伤时,HMGA2是一种炎症驱动因子,它可以通过NF-κB途径促进如TNF-α、IL-6和IL-1β等炎性因子的表达与释放[28]。而在肝细胞癌中,HMGA2异常表达,并且可以通过诱导发生EMT引起癌细胞的侵袭和转移[29]。为了揭示HMGA2在肝癌中的作用机制,Wang等[30]研究证明HMGA2mRNA3'-UTR中的HMGA2-sh-3p20片段,在促进肝癌生长中发挥了重要的作用。Wu等[31]试验发现,X连锁凋亡抑制蛋白的3'-UTR区域可以与一些miRNA(let-7a-5p)内源性竞争结合HMGA2,从而阻止HMGA2mRNA受到抑制,增加了肝细胞癌细胞的致癌作用。通过靶向下调HMGA2、miR-107[32]、miR-663a[33]和miR-1297[34]、miR-337[35]可抑制肝癌细胞的增殖和侵袭。Ou等[36]的研究首次指出,异丙酚可以下调HMGA2的表达,通过由HMGA2介导的Wnt/β-catenin信号通路引起HepG2细胞的凋亡,可阻止癌细胞的生长和侵袭。

2.5HMGA2与结直肠癌

为了评估HMGA2在结直肠中的诊断和预测价值,Sahengbieke等[37]比较了83例结直肠癌患者和11例健康对照者血清中循环游离HMGA2mRNA的表达差异,结果发现癌症患者有着明显的高表达水平,同时,循环游离HMGA2mRNA与血清中CA199的表达水平高度相关,这表明HMGA2是结直肠癌一个潜在的诊断指标。为了探索HMGA2在结直肠癌中的作用机制,Wu等[38]研究了EMT相关基因FN1(纤连蛋白1)和IL11(白介素11),发现HMGA2可直接与它们的启动子结合并调节其转录活性,而IL11可通过pSTAT3依赖的信号途径介导结直肠癌细胞的迁移和侵袭。Esmailzadeh等[39]通过使用siRNA降低了HMGA2的表达,发现体外沉默HMGA2基因可以由内源性途径阻断癌细胞生长停滞在G2/M期,从而引起HCT-116细胞凋亡。此外,高表达的HMGA2会增强结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的耐药[40]。其机制可能与HMGA2可直接结合Dvl2的启动子并诱导其转录,导致Wnt/β-catenin通路活化有关。Wu等[41]证明了通过靶向HMGA2,miR-204可增加结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。miR-543[42]、miR-4500[43]、miR-194[44]通过下调HMGA2表达均可在体内外抑制癌细胞的生长和侵袭。

2.6HMGA2与白血病

在急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia,AML)中,Marquis等[45]利用生物信息学的方法探索了Leucegene数据库,筛选出两种与患者生存相关的基因-HMGA2和PAWR(促凋亡WT1调节因子)。在验证试验中,他们发现HMGA2阳性的患者有更差的3年总生存期(OS)以及无复发生存期(RFS)。Liu等[46]人构建了表达HMGA2shRNA的重组慢病毒载体,然后转染白血病细胞HL-60细胞,他们发现沉默HMGA2基因可干扰细胞周期,使HL-60细胞发生增殖抑制和G2/M期阻滞,其机制可能与下调HMGA2后,促使cyclinB2(细胞周期素B2)表达下调引起细胞凋亡有关。Tan等[47]研究发现,HMGA2基因在NB4细胞和HL-60细胞中明显扩增,异常表达的HMGA2通过PI3K/AKT/mTOR途径诱导AML细胞增殖。其后[48],为了揭示HMGA2在髓系白血病细胞分化停滞中的作用和机制,他们检测了细胞中HMGA2和HOXA9的表达水平,发现随着粒细胞的成熟,HMGA2和HOXA9的表达水平逐渐降低。敲除HMGA2基因不仅可以促进白血病原始细胞向终末细胞分化,还使得HOXA9表达降低。骨髓白血病细胞中HOXA9的下调也可使细胞的体外分化能力增加。因此,HMGA2-HOXA9途径可能是髓性白血病的一种潜在的治疗策略。

2.7HMGA2与其他肿瘤

除了参与上述常见类型肿瘤的发生与发展,HMGA2在食管癌、甲状腺癌、肾细胞癌、宫颈癌及前列腺癌等恶性肿瘤中也有着密切的相关性。Mito等[49]首次证明了HMGA2的高表达与食管腺癌患者不良的临床病理特征及较差的预后生存有关。通过靶向HMGA2,miR-195[50]、miR-125b-5p[51]可以抑制食管癌细胞生长并诱导其凋亡。在甲状腺癌中[52],研究者发现HMGA2在区分恶性和良性甲状腺结节时,其特异性为84.5%,敏感性高达91.9%,阴性预测值为98.2%。因此,研究者认为HMGA2基因在甲状腺结节中的表达可作为判断甲状腺癌诊断的标志物。在治疗方面,Li等发现[53]Let-7b可能通过抑制HMGA2的表达而在甲状腺乳头状癌中起抑癌作用。HMGA2在肾细胞癌中的表达也与患者的总体生存率密切相关[54],其通过调节TGF-β/Smad2途径促进肾癌细胞产生EMT,被认为是肾细胞癌的治疗靶点。而Zhao等[55]人发现,通过靶向HMGA2,miR-599可作为肾细胞癌的肿瘤抑制因子。作为一种癌基因,HMGA2可能在CIN(子宫颈上皮不典型增生)向宫颈癌的转变中起到了关键作用[56],其机制可能是HMGA2的过表达增加了Bcl-2的表达,降低了Caspase3的表达,从而促进了癌细胞细胞增殖。同时,研究者也发现[56],HMGA2是区分宫颈癌和CIN较好的潜在诊断标志物,其AUC曲线下的面积为0.91。在男性前列腺癌中,Cai等[57]研究发现,前列腺癌组织和细胞中HMGA2mRNA的表达水平明显高于正常前列腺组织和细胞,高水平的HMGA2mRNA与癌细胞的淋巴结转移相关。而沉默HMGA2的表达可减少癌细胞的迁移和侵袭[57,58],其机制可能与抑制癌细胞中TGF-β/Smad信号通路有关。以上均表明了HMGA2广泛参与各种恶性肿瘤的发生与进展。HMGA2可被作为恶性肿瘤诊断、治疗以及预后评估的重要指标之一。

3、小结

随着研究的不断深入,HMGA2被认识到广泛参与着各种恶性肿瘤的发生与进展,其表达水平的高低与癌症患者的临床病理特征(如淋巴结转移、TNM分期)密切相关。HGMA2可以通过多种途径如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin以及TGF-β/Smad影响肿瘤的恶性生物学行为。研究发现,miRNA可通过靶向mRNA的3'端非编码区来调节基因表达,通过下调靶基因的表达参与细胞生命过程[59]。而HMGA2可作为许多miRNAs的靶基因,miRNAs/HMGA2途径在恶性肿瘤中发挥了重要的作用。研究者们利用实验证明,miRNAs通过结合HMGA2mRNA的3'-UTR区域下调HMGA2的表达,可以在多种肿瘤中抑制癌细胞的生长和侵袭,这也为寻找癌症治疗开辟新的途径。在基因水平上,敲除癌细胞中的HMGA2基因,可以引起细胞凋亡,发生周期阻滞,抑制肿瘤的迁移和侵袭;在蛋白水平上,HMGA2蛋白可作为癌症患者预后的评估指标。综上所述,HMGA2在各种恶性肿瘤中发挥了重要的作用,它可以作为癌症诊断、治疗以及预后评价的一种有利的生物标志物。

参考文献：

[2]秦颖,牛昀,刘芬.高迁移率族蛋白A2与肿瘤关系的研究新进展[J].中华病理学杂志,2014,43(1):65-67.

[46]刘文丹,谭丽,熊喜峰,等.慢病毒介导的RNA干扰HMGA2基因表达对HL-60细胞增殖及细胞周期素B2､A2表达的影响[J].中华血液学杂志,2012,33(6):448-452.

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