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血清游离轻链在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的诊断研究

2023-11-21 153 上传者：管理员

摘要：目的：探讨血清游离轻链（sFLC）在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的表达水平及诊断价值。方法：回顾性分析2014年1月至2021年12月江苏省人民医院394例初治B-NHL患者的血清游离轻链结果，比较不同亚型B-NHL中sFLC的分泌水平。评估sFLC分泌水平在华氏巨球蛋白（WM）诊断中的价值。结果：sFLC增高比例、sFLC（κ/λ）异常比例及sFLC（κ+λ）分泌水平在不同B-NHL亚型中均存在差异性，WM的sFLC增高者比例（82.6%）与sFLC（κ/λ）比值异常患者比例（87.0%）最高，而sFLC增高者比例最低的为FL(18.0%)与DLBCL(12.8%)(P<0.05)。sFLC的表达水平可以辅助诊断WM(AUC=0.874,P<0.001,0.779-0.970)。同时，较高的sFLC水平及sFLC克隆模式可以预测淋巴瘤骨髓浸润的可能。结论：B-NHL患者血清中存在游离轻链，轻链的增高水平和增高类型与淋巴瘤类别存在相关性，且骨髓浸润患者有着更高的sFLC（κ+λ）表达水平。

关键词：
B细胞非霍奇金淋巴瘤
血清游离轻链
预后监测
骨髓浸润
骨髓瘤
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免疫球蛋白（Ig）是由两条相同的重链与两条相同的轻链构成，血清中的轻链多以与重链结合的形式存在，每一个轻链与一个重链共价结合。浆细胞分泌Ig的同时可以分泌过量的没有与重链结合的轻链（sFLC)[1]。sFLC已被证明能够用于多发性骨髓瘤的诊断，对其治疗及预后监测也具有重要作用[2,3]。而浆细胞由B细胞发育而来，但B细胞正常情况下并不产生Ig，但是，B细胞肿瘤会在血清释放过量sFLC[4]。所以，检测sFLC也可以作为B细胞克隆性存在的依据之一。本研究旨在检测B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者血清中sFLC水平，并探讨其对于B-NHL的诊断价值及临床意义。

一、材料和方法

入组患者

回顾性分析2014年1月至2021年12月江苏省人民医院394例初治B-NHL患者，所有患者诊断均符合2008年WHO诊断标准。所有患者均知情同意其样本用于本研究，并签署了知情同意书。

试剂与仪器

Beckman全自动特定蛋白分析仪及Freelite游离κ、λ轻链检测试剂分别购自美国Beckman公司和英国Binding Site公司。

结果判定

包括血清κ、λ及κ/λ。参考范围用于定义κ和λ轻链水平以及κ/λ比率的正常范围[5]。sFLC中κ或λ的参考范围为κ>19.4 mg/L，λ>26.3 mg/L。如果sFLCκ/λ比值超出/低于正常范围0.26-1.65，则认为sFLC的改变为单克隆性质[6]。sFLC增高定义为κ或λ任意其一超过参考范围，sFLC（κ+λ）定义为κ与λ的总和。sFLC（κ-λ）定义为κ与λ的差值的绝对值。

统计学分析

采用SPSS 25软件进行统计学分析，分类变量比较使用卡方检验。连续变量组间分析采用ANOVA单因素分析，方差不齐时采用Tamhane T2事后检验。采用受试者工作曲线（ROC）评估生物学标志物的预后预测能力，使用具有95%置信区间的曲线下面积（AUC）来评估差异的显著性。P<0.05示差异有统计学意义。

结果

临床资料

394例初诊B-NHL患者中，男性239例（60.7%），女性155例（39.3%），男∶女为1.54∶1；中位年龄59(13-85）岁。其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)125例，华氏巨球蛋白（WM)23例，滤泡细胞淋巴瘤（FL)61例，套细胞淋巴瘤（MCL)19例，黏膜相关淋巴瘤（MALT)19例，脾边缘区淋巴瘤（SMZL)10例，慢性淋巴细胞白血病（CLL)137例（表1）。当骨髓流式检测B淋巴细胞sIg呈单克隆时，定义为淋巴瘤侵犯骨髓。

二、血清游离轻链检测结果

394例患者中109例（27.7%）κ增高，中位数为12.8(2.90-3250.00) mg/L,82例（20.8%）λ增高，中位数16.8 (4.84-1042.50) mg/L,88例（22.3%）κ/λ比值异常，中位数0.77 (0.01-402.7）。sFLC（κ+λ）中位数为32.00 (7.74-3258.07)mg/L。

不同亚型B-NHL中sFLC增高比例、sFLC（κ/λ）异常比例及sFLC（κ+λ）分泌水平均存在一定的差异性。WM的sFLC增高患者比例最高（82.6%），高于DLBCL(12.8%,P<0.001）、FL(4.9%,P<0.001）、MALT(36.8%,P=0.02）、MCL(47.4%,P=0.016）。DLBCL(12.8%）和FL(4.9%）的sFLC增高患者比例均低于MALT (36.8%）、MCL(47.4%）、CLL (59.1%）及SMZL (60.0%)(P<0.05）。WM组sFLC（κ/λ）异常患者比例为87.0%，同样高于其他六组，且DLBCL(5.6%）、FL(4.9%）、MCL(5.3%）的κ/λ比值异常患者比例均较低，而CLL (34.8%）、MALT (21.1%）及SMZL(20.0%）中κ/λ比值异常的患者比例介于两者之间（P<0.05）。

本研究结果显示，除WM以外，其他淋巴瘤中sFLC增高患者比例均高于sFLC（κ/λ）比值异常者比例，这可能是由于部分患者κ与λ同时增高，从而导致κ/λ比值在正常范围内。所以，根据sFLC（κ/λ）结果将sFLC增高患者分为单克隆增高组与多克隆增高组。单克隆增高组定义为κ或λ增高，同时κ/λ比值异常；而多克隆增高组定义为κ或λ增高，同时κ/λ比值正常。不同B-NHL患者sFLC异常模式见图1,WM患者单克隆增高患者比例最高（P<0.05）；而FL、MCL患者sFLC常以多克隆增高为主（P<0.05）。

在sFLC（κ+λ）表达水平上，WM远高于其他淋巴瘤（P<0.01）。应用ROC曲线分析示：sFLC（κ+λ）表达水平可以预测WM的可能（AUC=0.874,P<0.001,95%CI:0.779-0.970）（图2）。

sFLC对淋巴瘤骨髓浸润的辅助诊断价值

FL、DLBCL、MCL、MALT及SMZL出现骨髓浸润的患者较易发现sFLC异常，将其分为浸润组69例(29.5%）和未浸润组165例（70.5%）（表2）。浸润组中28例（40.6%）出现sFLC异常，高于未浸润组（13.3%)(P<0.001）。进一步分析两组患者sFLC异常的模式，结果显示，浸润组患者以单克隆增高为主，高于未浸润组（P=0.049）。

同时，浸润组sFLC（κ+λ）平均值为79.90 mg/L，高于未浸润组的32.04 mg/L(P=0.019）。图4显示，FL与MCL患者骨髓浸润组与未浸润组sFLC（κ+λ）平均值比较无明显统计学差异（P>0.05）。DLBCL、MALT患者中，浸润组sFLC（κ+λ）平均值高于未浸润组（P<0.001、P=0.026）。SMZL中浸润组sFLC（κ+λ）平均值高于未浸润组，但差异无统计学意义，可能因为SMZL数据量较少。

三、讨论

血清游离轻链（sFLC）由终末分化的B细胞（浆细胞或长寿记忆细胞）产生，B细胞肿瘤会在血浆/血清释放过量的游离轻链[1]。在B-NHL不同亚型中，sFLC分泌水平及模式（单克隆与多克隆）尚未明确。但是，文献报道单克隆与多克隆的模式在B-NHL预后中存在重要价值，例如，CLL患者多克隆增高患者首次治疗时间明显短于其他类型[7,8]。所以，分析sFLC分泌水平及模式对于B-NHL的诊断及预后均有重要作用。

本研究结果显示，在B-NHL中，WM的sFLC增高患者比例（82.6%）和sFLC（κ/λ）比值异常患者比例（87.0%）最高，与文献[9]报道结果相似。其他类型B-NHL中sFLC增高患者比例依次为SMZL淋巴瘤（60.0%),CLL (59.2%),MCL (47.4%）及MALT(36.8%),FL(18.0%）与DLBCL(12.8%),DLBCL的sFLC增高患者比例最低。由于B-NHL中sFLC增高的模式与MM不相同，多发性骨髓瘤（MM）常以单克隆为主[2,3,10,11]，而B淋巴瘤可出现多克隆增高[12]。本研究结果显示，除WM以外，其他淋巴瘤sFLC增高患者比例均高于sFLC（κ/λ）比值异常患者比例。WM患者中单克隆增高比例最高（P<0.05),FL与MCL患者sFLC常以多克隆增高为主（P<0.05）。同时发现，在不同B-NHL中，不仅sFLC的分泌模式不尽相同，而且sFLC（κ+λ）的分泌水平也有着明显的差异，其中WM的sFLC（κ+λ）分泌水平远高于其他淋巴瘤，且FL与MCL的分泌水平最低（P<0.05）。通过ROC曲线发现，利用sFLC（κ+λ）可以准确地诊断WM (AUC=0.874,P<0.001,95%CI0.779-0.970）。所以，sFLC分泌水平及模式均有助于淋巴瘤的鉴别诊断。

sFLC异常模式及分泌水平能够预测淋巴瘤骨髓浸润的可能，尚未有相关的文献报道。本研究发现，DLBCL、MCL、MALT及SMZL淋巴瘤sFLC异常的患者更易出现骨髓浸润。同时发现浸润患者与未浸润患者sFLC异常的模式也有所区别，未浸润组患者以多克隆增高为主（P=0.035），而sFLC单克隆增高很少在未浸润的患者中出现。而Morabito等[13]研究发现，sFLC（κ+λ）超过60.6 mg/L的CLL患者有着更短的TTFT及更差的OS。但是尚未见sFLC（κ+λ）在除CLL与MM以外的淋巴瘤中的临床价值。有趣的是，本研究发现，sFLC（κ+λ）与淋巴瘤骨髓浸润有相关性（P=0.019），特别的是FL与MCL两组间sFLC（κ+λ）无明显差异（P>0.05），而在DLBCL、MALT中，浸润组sFLC（κ+λ）高于未浸润组（P<0.05）。遗憾的是，本研究缺乏对于患者首次治疗时间（TFS）及生存时间（OS）的研究，需要更大宗的队列研究以探索sFLC在B-NHL中的预后价值。

综上所述，血清游离轻链检测在不同的B-NHL中的分泌水平及分泌模式各不相同，对淋巴瘤的鉴别诊断有着重要价值，并且对于淋巴瘤是否骨髓浸润也有着预测价值。

参考文献:

[1]易树华,熊文婕,李增军,等.B细胞淋巴瘤患者血清游离轻链检测及其临床意义.临床血液学杂志,2014,27(3):206-208.

[2]蒋翔宁,陈俊峰,汪勇.血清游离轻链κ/λ比值联合免疫固定电泳在多发性骨髓瘤患者预后评估中的价值.中国实验血液学杂志,2020,28(1):191-195.

[3]李喆琪,田卫伟,郭雅芳,等.血清游离轻链比值及治疗后比值正常化对初诊多发性骨髓瘤患者诊断及预后的影响.中国实验血液学杂志,2020,28(4):1245-1250.

[11]宋萍,安志明,周小钢,等.血清游离轻链的检测及其在轻链型多发性骨髓瘤中的临床意义.中国实验血液学杂志,2015,23(5):1357-1361.

文章来源:王琰,王慧,张建富等.血清游离轻链在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的表达水平及诊断价值[J].中国实验血液学杂志,2023,31(06):1701-1705.