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血吸虫对肿瘤微环境影响的研究进展

2023-12-13 75 上传者：管理员

摘要：目前，血吸虫的急性感染在大部分地区已基本得到控制，但在部分区域，尤其是长江中下游地区，血吸虫感染后的继发性病变仍持续存在，并对机体造成不利影响。研究表明血吸虫感染与肿瘤的发生有一定的相关性，而肿瘤相关微环境对肿瘤发生、发展具有重要意义，血吸虫感染后，是否通过影响肿瘤相关微环境，从而改变肿瘤进展方向，其机制尚不明确，本文将就此作一综述。

关键词：
恶性肿瘤
结直肠癌
继发性病变
肿瘤微环境
血吸虫感染
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肿瘤微环境与肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤发生发展过程中的独特成分，其作用或促进肿瘤生长，或抑制肿瘤生长，仍存在一定争议，是肿瘤研究领域热点之一[1]。现阶段血吸虫病虽然已基本消除，但引起的继发性病变持续存在，而关于血吸虫的研究可从上世纪中期[2]追溯至今，相关研究已证明血吸虫感染对肿瘤的发生及其微环境具有特定的影响，如研究表明血吸虫感染能够在结直肠癌中改变肿瘤微环境中的巨噬细胞极化方向[3,4,5],在膀胱癌中可通过影响微环境中的间质成分，增强肿瘤的侵袭能力[6,7,8],而在肝癌中，可能存在双向作用，其机制尚不明确[9]。本文将就血吸虫对肿瘤微环境的影响展开综述。

1、肿瘤微环境及其作用机制

1.1 肿瘤微环境

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是伴随肿瘤进展的独特环境，包括肿瘤实质细胞和肿瘤间质成分，间质成分主要由纤维母细胞、内皮细胞、免疫细胞及其周围细胞外基质及细胞分泌的因子等构成[10,11]。肿瘤细胞的生长不仅取决于实质细胞的基因突变，还取决于TME的变化，如间质、血管和免疫细胞[3]。TME通过参与诱导血管生成、促进侵袭和转移、逃避免疫系统和重塑能量代谢等系列肿瘤进展过程，以此来促进肿瘤的发生和发展，其中免疫反应和炎症是TME的核心[12,13]。TME与肿瘤之间的关系，以PAGET等[14,15,16]提出的“种子与土壤”理论，最能形象的描述。

1.2 肿瘤免疫微环境

肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)是肿瘤微环境中非常重要的组成部分，是间质细胞和免疫细胞沿细胞外的基质建立相互作用的复杂网络，包括肿瘤细胞、肿瘤浸润性免疫细胞、上皮细胞、成纤维细胞、血管、趋化因子和细胞因子等[17]。虽然免疫系统本身有抑制肿瘤生长的作用，但肿瘤细胞及其诱导的相关微环境可通过调节免疫细胞的表型及功能，实现肿瘤免疫抑制而达到免疫逃逸。微环境中的间质成分与免疫细胞成分在肿瘤进展过程中，因机体自身条件的改变，发生了可逆或不可逆转的变化，成为肿瘤生长中有利成分[18],从而形成肿瘤免疫微环境。

1.3 肿瘤相关巨噬细胞及其激活

巨噬细胞是TME中最突出的与肿瘤相关的非肿瘤细胞类型[19],是一种固有免疫细胞，在维持组织稳态、宿主防御反应及组织修复等方面发挥着重要作用。大致可分为三种主要表型：原始的M0亚型及由M0极化而成的M1和M2型[20,21]。TME中的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),在TIME中发挥着关键作用[22]。在肝癌[23]、膀胱癌[24]等肿瘤中具有促肿瘤作用。而在结直肠癌中，TAMs的作用仍有争议[25]。通常，巨噬细胞能够在生长因子和一些外部信号如细胞因子/趋化因子、微生物及其产物，以及其他调节剂如核苷酸衍生物、糖皮质激素、感染和吞噬作用以及任何潜在的能够被巨噬细胞识别的实体的影响作用下，激活并进一步极化成不同的状态[26]。MILLS等人[27]提出了类M1/类M2的二分法来描述巨噬细胞的两种主要的功能。类M1被认为是一种抑制表型，因为它能促进Th1反应，发挥杀瘤和杀菌功能，而类M2被认为是恢复性表型，因为它能激活Th2反应，这有助于组织重塑/修复、血管生成、免疫抑制和肿瘤进展[28]。

2、血吸虫与不同肿瘤微环境的研究

2.1 血吸虫与肿瘤

血吸虫病为血吸虫感染导致的寄生虫病，能导致肝、脾、胃肠等多种器官的病变[29,30]。感染人类的血吸虫目前有五种[31],现已证实长期的血吸虫感染慢性感染如未得到有效治疗，将可以进展为结直肠癌[32]。其寄生于宿主的虫卵又能导致局部的慢性炎症与严重的肝纤维化，长期慢性炎症刺激，与肿瘤的发生相关，系列研究表明这也可能是肝癌发生的危险因素[33]。而曼氏血吸虫感染同膀胱癌存在一定的关联。埃及血吸虫更是能直接诱导膀胱鳞状细胞癌的发生，这些都表明血吸虫感染同肿瘤的发生、进展或多或少存在一定的联系。

2.2 血吸虫感染与肿瘤微环境

肿瘤是一种具有时间和空间特异性的异质性疾病[34],其发生的原因复杂多样，与之相关的TME虽因肿瘤发生的部位、病因不同，存在一定差异性，但一般的实体肿瘤的微环境多具有缺氧、血管生成、淋巴管生成、炎症反应及免疫抑制等多种特性[35,36,37]。TME本就是伴随肿瘤进展的，是复杂多变的，在感染血吸虫后，其TME的变化也将会变得更加复杂，这些变化不仅体现在血吸虫感染后TME中血管更加丰富和炎症反应更显著外；且在血吸虫感染的不同时期，因不同的免疫反应而有着不同的微环境特征。在血吸虫感染早期，诱导以T辅助细胞I型(Th1)为主的免疫反应对抗血吸虫感染，表现为干扰素-γ(IFN-γ)和TNF-α水平升高，并以Th1型免疫反应为主；在感染后4～6周，宿主免疫反应转以Th2为主的免疫反应，表现为多种白细胞介素(ILs)表达水平升高，包括IL-4、IL-13和IL-12[38],而这不同时期不同免疫反应所造成的不同TME将会对肿瘤产生截然相反的作用。

2.2.1 血吸虫与结直肠癌相关的肿瘤微环境

与结直肠癌相关的TME及TAMs其作用仍不明确，但研究表明，血吸虫感染或可通过改变相关的TAMs的极化方向，从而促进肿瘤的进展[3]。在实验中发现，不同的血吸虫感染，可以通过促使肿瘤形成或者诱导肠上皮细胞的重塑，对结直肠癌的发生产生一定程度的影响[39]。WU等[5] 发现了一种由日本血吸虫分泌的EF-hand钙结合蛋白SjE16.7及后续肝癌的相关研究中发现由血吸虫成虫携带并分泌，且能够靶向宿主的单核细胞基因Pros1和F11r的SjEVmiR-125b, 能够调节细胞增殖和TNF-α的产生[40]。此类蛋白同晚期糖基化的终末产物受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)相作用，激活NF-κB(nuclear factor-κB)信号通路、增加活性氧(ROS)及细胞因子IL-6,同时该蛋白可诱导巨噬细胞的趋化与迁移[5],促进巨噬细胞产生IL-10、IL-12和TNF-β等细胞因子并诱导MAPK的活化，而NF-κB信号通路与TNF-α、TNF-β的产生均同肿瘤的侵袭、转移及耐药性的产生有密切联系。例如，在TME中，TAMs可通过PI3K/Akt-激活NF-κB信号通路，调节 EMT 相关蛋白如 E-cadherin、vimentin、β-catenin和snail的表达，诱导CRC的细胞发生 EMT,使其侵袭和转移能力增强[41,42,43]。而产生的TNF-α本身或可通过结合其受体并进一步激活半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶通路进而导致细胞凋亡，这对肿瘤产生极大的影响。

在结直肠癌中，ROS可进一步释放血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血管生成素(ANG),参与诱导血管周围细胞的募集和内皮祖细胞的激活过程，从而维持新生血管的形成，以促进肿瘤细胞的增殖；但ROS其本身作为促炎因子，同细胞因子IL-6参与反应并发挥抗肿瘤免疫作用，血吸虫感染还能增强CD4+、CD25+调节T细胞(regulatory T cells, Tregs)的免疫抑制功能[44],Tregs细胞存在于肿瘤微环境中，是参与抑制抗肿瘤反应的关键角色之一。

2.2.2 血吸虫与膀胱癌相关的肿瘤微环境

膀胱癌是血吸虫感染后泌尿系统最严重的后果，也是血吸虫虫卵产生的抗原，长期刺激导致慢性炎症反应的可能结局之一，血吸虫虫卵分泌的抗原，诱导宿主的肉芽肿形成，组织的长期修复会导致纤维化和慢性炎症，这种刺激的长期存在促使尿路上皮发生改变，包括溃疡和剥脱、增生、不典型增生、鳞化，最终发生膀胱癌[45]。故而，与血吸虫密切相关的膀胱肿瘤，其组织类型多为鳞状细胞癌[46]。

血吸虫感染后，将会产生一种纤维连接蛋白，是细胞膜和细胞外基质(ECM)中的一种不溶成分，通过其一系列的功能结构区域与细胞表面相结合，纤维蛋白、胶原、肝素、整合素等多种生物分子相互作用，参与细胞迁移、细胞形态调节、细胞与细胞外基质的黏附以及膀胱癌侵袭的机制[8,46],相关研究表明环氧合酶-2(COX-2)在血吸虫感染的膀胱癌中存在着高表达，COX-2的前列腺素的产物能够通过下调相关的黏附分子、增加细胞外基质的降解和血管生成而导致肿瘤进展和最终转移[7],细胞外基质是TME重要构成部分，而这表明血吸虫可直接导致TME组成的改变。

2.2.3 血吸虫与肝癌相关的肿瘤微环境

肝癌作为一种发病率及死亡率均排恶性肿瘤前列的恶性肿瘤，其微环境特征，有着有别于其他恶性肿瘤亲器官性的特征[47],即肝癌极易发生肝和肺的转移。无论在哪种肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤血管的生成都是必不可少的，在血吸虫感染的系列研究中，通过采用PCR扩增、流式细胞及转染的相关技术，发现肝细胞肝癌中，血吸虫中的异源SJA-miR-61,在体外通过靶向基因PGAM1,通过抑制肝癌细胞及血管内皮细胞的迁移，抑制血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长，发挥抗肿瘤作用。然而经处理过的肝癌细胞本身会发生一定程度的变化，通过自分泌作用影响自身的生长，或通过旁分泌作用影响周围的间质细胞，进而影响肿瘤细胞本身。但其在体内的相关作用尚未研究[48]。

且有研究证明血吸虫可溶性抗原(soluble egg antigen, SEA)可在基因和蛋白水平上通过抑制TNF-α而诱导IL-34的表达，激活JAK/STAT3信号通路以促进骨髓间充质干细胞在淋巴器官和肿瘤微环境中的积累，引起T细胞免疫应答失调[49];IL-34是一种促纤维化因子，它能够导致单核细胞分化为促纤维化的2型巨噬细胞，而2型巨噬细胞同肿瘤进展中的血管生成、免疫抑制相关，这些都证明血吸虫感染能够使得TME中的血管生成、免疫抑制发生改变[9]。长期慢性炎症刺激形成肉芽肿便是血吸虫致病的一项重要机制，炎症反应又作为TME的核心，二者之间存在着一定的相互作用，但是目前尚无直接证据表明慢性炎症刺激导致的肝纤维化一定会导致肝癌发生，仍有待进一步的研究。

3、血吸虫与其它恶性肿瘤相关的微环境

PGAM1是一种原癌基因，在前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中亦有表达，因其相关的抗肿瘤作用，故推测血吸虫或可对前列腺癌、乳腺癌等的相关微环境也有一定的影响。在经典型霍奇金淋巴瘤的肿瘤微环境中，PD-1信号的激活和相关的T细胞耗尽可能为伴随的寄生虫感染提供有利环境[45,48],且在研究中发现血吸虫蛋白在成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤中能使趋化因子CXCL9产生增加，存在免疫反应Th1型的激活和Th2型的偏倚，趋化因子作为肿瘤巨噬细胞发生极化的一项重要的影响因素，Th1型反应的激活更是可以直接杀死肿瘤细胞发挥其抗肿瘤作用，这些都表明血吸虫感染同TME有着密切关联。

4、总结

血吸虫感染现已被证明同数种恶性肿瘤的发生息息相关，但血吸虫感染对不同TME的影响及具体的机制仍不明确，其相关性研究也并不多见，仍有待进一步深入。目前研究多以血吸虫其成虫分泌的相关蛋白，靶向一定的相关基因，激活某信号通路，使得TME的间质成分、血管生成、免疫抑制发生改变，从而在肿瘤发生发展、侵袭转移中发挥作用，这表明血吸虫对微环境的作用需要某种介质，若能通过研究某种生物制剂增强或削弱这种介质的相关作用，或能够改变血吸虫对TME原本的影响，从而达到治疗或延缓肿瘤进展的效果。此外，血吸虫感染，对TME改变相较于其他病因的不同便是血吸虫在感染过程中所导致的微环境存在免疫反应的转变，将会使得原本抗肿瘤效应转换为促肿瘤作用，早发现早预防，从根源上解决固然是必要的，但如果能够将已经感染的宿主免疫力提高，使其能够尽可能维持较长时间的Th1反应，或许不失为血吸虫感染相关肿瘤的生物学治疗的新思路。

参考文献:

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基金资助:湖北省荆州市科技局医疗卫生科技计划重点项目(编号:2015-24-24);

文章来源:竺苑婷,龚平.血吸虫对肿瘤微环境影响的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):375-379.