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胰腺肿瘤相关消化不良的诊治

2023-12-18 75 上传者：管理员

摘要：消化不良是消化系统疾病常见的临床表现，其病因众多且复杂，胰腺肿瘤是其中之一，但并不常见，临床上常易漏诊。胰腺肿瘤患者常可合并消化不良症状，但在临床实践中往往更多地关注肿瘤本身，而忽视了消化不良的诊断及治疗。肿瘤及消化不良双重因素可导致患者生活质量显著下降。对于胰腺肿瘤相关的消化不良，目前尚缺乏规范的诊治策略，本文就其诊治方面进展作一综述。

关键词：
检出率
消化不良
胰腺外分泌功能不全
胰腺肿瘤
药物替代
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消化不良是消化系统最常见的临床表现，我国以消化不良为主诉患者占普通内科门诊11.05%，占消化专科门诊52.85%[1]。消化不良可导致患者生活质量显著下降、工作缺勤、工作效率降低、就医频繁并占用大量医疗资源，给个人和社会造成严重的负担[2,3]。消化不良的病因众多且复杂，胰腺肿瘤是其较为少见的病因之一，主要是由于肿瘤导致胰腺分泌的消化酶不足即胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency,PEI）引起。目前消化不良的诊治流程中并未推荐常规行胰腺肿瘤筛查，临床上常易漏诊。近年来，胰腺恶性肿瘤的发病率逐年上升，据中国国家癌症中心2022年发布的2016年度数据显示，胰腺癌位于男性恶性肿瘤发病率第8位，女性第12位[4]。随着健康体检人群的增加以及医学影像学的发展，胰腺良恶性肿瘤的检出率也正均逐年增加[5]。胰腺肿瘤患者，尤其是恶性肿瘤患者，在初诊时常可合并消化不良症状。消化不良可影响胰腺肿瘤患者的长期预后，导致患者生活质量下降，但目前尚缺乏规范的诊治策略。本文就消化不良的定义及分型，以及胰腺肿瘤相关消化不良的诊断及治疗方面进展作一综述，旨在促进胰腺肿瘤患者合并消化不良以及PEI的及时诊断和治疗，改善此类患者预后。

1、消化不良的定义及分型

消化不良一词来自希腊语，它起初在1987年美国消化病学会召开的芝加哥国际会议上，被定义为上腹部或胸骨后疼痛、不适、烧心、恶心、呕吐或其他与上消化道有关症状[6]。但因其在临床应用时内涵仍欠明确，标准不统一，具有一定局限性。随着1994年、1999年、2006年以及2016年先后发布的四次功能性胃肠病罗马标准，才使得消化不良依据症状来进行的诊断及分型日臻完善并趋于规范[7,8,9]。

从罗马Ⅲ标准开始，消化不良指位于中上腹的一个或一组症状，主要包括餐后饱胀、早饱、中上腹痛、中上腹烧灼感，也可表现为胀气、嗳气、恶心和呕吐[8]。标准要求诊断确立之前至少6个月出现相关症状，同时近3个月内症状表现活跃。该诊断标准同时对主要症状进行了明确的定义，即（1）餐后饱胀：食物长时间存留于胃内引起的不适感；（2）早饱：进食少许食物便感到胃区饱满，不能继续进食；（3）中上腹痛：位于胸骨剑突以下至脐水平以上，两侧锁骨中线之间区域的疼痛；（4）中上腹烧灼感：局部的灼热感，与烧心不同，烧心指胸骨后的烧灼样疼痛或不适，是胃食管反流病的特征性症状。

消化不良根据病因不同，可分为器质性消化不良和功能性消化不良，其中功能性消化不良在90年代初期也被称为非溃疡性消化不良[10]。无论是器质性还是功能性消化不良都具有上述消化不良症状，但经过相关检查能够用器质性、系统性或代谢性疾病等来解释产生症状原因的疾病，则诊断为器质性消化不良，否则为功能性消化不良，其中功能性消化不良更为常见。一项来自印度3 739例消化不良患者的横断面研究[11]发现功能性原因占消化不良患者的78.5%，这与我国武汉地区的639例消化不良患者的横断面研究中报道的功能消化不良比例为77.8%相接近[12]。Wang等[13]对457例功能性患者的症状谱研究发现，出现中上腹痛症状比例最高，占75.3%，其后依次为餐后饱胀、中上腹烧灼感、早饱，分别占20.9%、10.8%和7.6%。

因功能性消化不良的诊断是排他性诊断，对于根据症状特点初步诊断为消化不良患者，需有针对性地选择辅助检查来排除器质性病变[1]。而器质性消化不良可能的病因主要包括慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、上消化道肿瘤（如胃癌、食管癌、胃肠道间质瘤）、肝胆疾病（胆结石、胆管癌、肝癌）、胰腺疾病（慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺切除术后、囊性纤维化）、药物（非甾体抗炎药、选择性COX2抑制剂、补钾药）、血管性疾病（腹腔动脉压迫综合征、慢性肠系膜缺血）以及自身免疫性疾病（克罗恩病、乳糜泻）等[14]。针对性的辅助检查包括胃镜、血常规、生化指标、肿瘤标志物、腹部超声、腹部CT或MR检查等[1]。一项纳入3 000多例未经检查的消化不良患者的荟萃分析[15]提示行内镜检查阳性率约20%（即器质性消化不良的比例约20%），其中腐蚀性食管炎、Barrett食管炎、胃及十二指肠溃疡是最常见的器质性消化不良的病因，恶性肿瘤仅占0.32%。

2、胰腺肿瘤合并消化不良的诊断

胰腺肿瘤并非引起消化不良的常见病因。胰腺肿瘤多数起病隐匿，早期症状及体征均不典型，部分症状与消化不良症状有所重叠，另可表现为腰背部疼痛、大便性状改变、黄疸、新发糖尿病、偶发胰腺炎、体质量减轻、乏力等，另有部分患者为体检时偶然发现[4]。胰腺肿瘤的诊断往往需要进一步进行腹部横断面影像学和/或超声内镜检查，并结合肿瘤标志物检测才能确立。我国针对消化不良诊治的临床指南，先后包括了2000年《我国消化不良的诊治流程和指南》《中国消化不良的诊治指南（2007年，大连）》《中国功能性消化不良专家共识意见（2015年，上海）》《2022中国功能性消化不良诊治专家共识》，均强调了内镜检查的重要性，但常规胃肠镜检查常常无法检出胰腺肿瘤[1,16,17,18,19]。考虑社会成本及医疗资源分配，为了减少不必要的检查和减轻患者的费用负担，并未推荐消化不良患者在初诊时常规行肿瘤标志物及腹部影像学检查，故临床上胰腺肿瘤作为消化不良的病因常易被忽视，无法在临床症状出现的早期明确胰腺肿瘤的诊断[1]。笔者认为，对于那些无法用常见病因解释或者常规治疗效果较差的消化不良患者，特别是发病年龄段为中老年，合并有新发糖尿病、腰背部疼痛、体质量减轻、既往胰腺炎发作等情况的患者，尤其要警惕潜在合并胰腺肿瘤的可能。

胰腺肿瘤合并消化不良症状主要是由于肿瘤导致PEI引起，这与病变累及胰腺实质的范围和继发性胰管梗阻有关[20]。主要的病理生理学机制包括：（1）胰腺肿瘤阻塞胰管会导致胰液排除受阻；（2）梗阻远端胰腺常呈现慢性胰腺炎改变，导致胰腺实质功能减退，胰液分泌不足；（3）胰腺切除术后亦会因部分正常胰腺被切除，餐后刺激减少，胃排空与胰腺分泌不相协调等。上述因素可导致胰液分泌相对不足，从而影响营养物质消化吸收不良以及出现消化不良相关症状[21]。目前尚无依据罗马标准Ⅲ或Ⅳ来评估胰腺肿瘤人群的消化不良发生率的报道，研究更多聚焦于胰腺肿瘤患者术前及术后PEI的发生率。回顾依据粪便弹力蛋白酶1评估胰腺肿瘤患者PEI发生率的相关研究，胰头肿瘤患者术前即发生PEI的比例为33%～45%[22,23,24]，胰十二指肠切除术后发生PEI的比例高达80%以上，中段或胰体尾切除术后PEI发生率则偏低，全胰腺切除术后PEI发生率则为100%[25,26]。根据以上胰腺肿瘤患者中PEI发生率的数据，大致可推测在此类患者中，无论手术与否，合并消化不良不在少数。

需要注意的是，指南推荐消化不良的诊断标准主要是以症状为依据，例如在《功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断性问卷》中通过89道相关问题来进行诊断确立[9]。胰腺肿瘤相关消化不良同样应当参照以上标准进行，但肿瘤相关症状与诊断标准问题之间的重叠是否会影响诊断的可靠性尚不得而知。同时，PEI则可通过不同胰腺外分泌功能检测来进行确诊，包括胰泌素刺激内镜下胰管插管收集胰液的直接检测方法，以及粪便弹力蛋白酶1测定、粪便脂肪检测、尿苯甲酰酪氨酰对氨基苯甲酸试验、13C-混合三酰甘油呼气试验等间接试验。但由于国内开展以上胰腺外分泌功能检测的单位较少，临床上多是通过患者临床症状、营养状况和胰酶替代治疗效果等综合评估判断[21]。而基于腹部症状、肠蠕动症状以及生活影响三方面评分的胰腺外分泌功能不全问卷（PEI-Q）作为新近出现的临床量表，其评估PEI的有效性已经过初步验证[27]。

3、胰腺肿瘤合并消化不良的治疗

《中国消化不良的诊治指南（2007年，大连）》[1]明确指出：消化不良的治疗目的在于迅速缓解症状，提高患者生活质量，去除诱因，恢复正常生理功能，预防复发。器质性消化不良的治疗策略应强调原发病的同时处理。对于合并有消化不良的胰腺肿瘤患者而言，治疗上往往会首先考虑针对胰腺肿瘤的治疗，而非消化不良，以手术切除为代表的胰腺肿瘤治疗技术本身又会对患者的消化功能状态产生较为复杂的影响。PEI是胰腺肿瘤相关消化不良发生的重要机制，针对胰腺肿瘤相关消化不良的治疗，主要是以胰酶替代疗法（pancreatic enzyme replacement therapy,PERT）为基础的综合治疗。

对于胰腺恶性肿瘤而言，手术的主要目的是提高生存率，并非缓解消化不良症状，手术后的胰腺外分泌功能往往会进一步下降[4]。对于已失去根治术机会，同时合并胰管梗阻患者，可行胰管支架置入解除胰管梗阻，促进胰液排出[28]。对于胰腺良性肿瘤而言，肿瘤较大时可压迫胰管，制定手术治疗决策时需综合考虑肿瘤性质及生物学行为、患者年龄、一般状况、手术意愿等诸多因素[5]。手术可能因部分正常胰腺被切除或胰肠吻合导致胰管阻塞继续加重消化不良症状，少数可能有效解除胰管梗阻从而缓解消化不良症状。胰腺良性肿瘤尽可能选择单纯性肿瘤剜除、胰腺节段切除、保留十二指肠的胰头切除等功能保留性手术，以尽可能保留患者术后的消化功能，减少因手术引起消化不良恶化的可能。

PERT通过补充胰脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶，改善因PEI而无法正常消化吸收患者的临床症状和营养状况，目前已成为PEI的标准治疗方案[29,30]。PERT通过模拟胰腺功能，从而最大程度地缓解饮食中碳水化合物、蛋白质和脂肪吸收不良，有助于改善营养状况和增加体质量，减少脂肪泻，缓解腹痛，提升患者的生活质量，且无显著副作用[31,32,33]。胰腺手术后患者接受PERT也能有效减少PEI导致的常见胃肠道症状[34]。研究表明，PERT能够增加患者对化疗的耐受性[35]，并且与胰腺十二指肠切除术后胰腺癌患者存活率提高独立相关，尤其胰管扩张（>3 mm）或体质量明显减轻的患者[36]。

除PERT以外，合并消化不良的胰腺肿瘤患者还可以考虑以下治疗方法：（1）调整生活习惯，包括避免摄入诱发消化不良的食物、少吃多餐、减少酒精和咖啡因的摄入、避免使用非甾体抗炎药及其他可引起消化不良的药物[37];(2）抑酸治疗，质子泵抑制剂抑酸治疗可缓解消化不良症状，此外合并使用PPI还可增加PERT的疗效[38];(3）促胃动力药物，包括甲氧氯普胺、莫沙必利、多潘立酮等，对于胰腺肿瘤术后胃排空障碍也有一定的治疗作用[39,40];(4）其他，抗抑郁药物在功能性消化不良的治疗中具有一定作用，而胰腺恶性肿瘤患者常可合并有抑郁[38]。

4、结语

在目前的临床实践中，对胰腺肿瘤所引起的消化不良及PEI，存在较为普遍的认知不足的情况，而诊治相应延迟会对胰腺肿瘤患者的生活质量和生存期造成不良影响。而对于以消化不良症状为首发症状的患者，胰腺肿瘤并非常见的病因，且极易漏诊。对于中老年消化不良患者，常见病因无法解释或常规治疗效果差者，或合有新发糖尿病、腰背部疼痛、体质量减轻、既往胰腺炎发作等征象，需积极排查潜在合并胰腺肿瘤的可能，避免草率归类于功能性消化不良。对于已确诊为胰腺肿瘤患者，需要常规评估消化功能以及胰腺外分泌功能状态，针对消化不良和PEI的治疗有助于改善此类患者生活质量及生存期。

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