胆道肿瘤(biliary tract cancer, BTC)是一种异质性肿瘤，根据解剖位置的不同常分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)、肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma, HCC)、远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma, DCC)和胆囊癌(gallbladder cancer, GBC)[1,2]。HCC和DCC统称肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC),又可分为近段、中段和远段ECC。BTC发病率低，病死率高。2022年美国新增ECC患者12 130例，死亡4 400例[3]。2016年中国新增GBC患者5.28万例，死亡4.07万例[4]。由于BTC的罕见性，不同部位疾病常纳入同一项临床研究。不同原发部位BTC具有不同的生物学特征，提示需要针对单一病种的临床研究[5]。

手术仍是BTC患者唯一可能的根治性治疗方式。BTC起病隐匿，很多患者首次确诊时已经错过了最佳手术时间，接受根治性切除术患者也存在较高复发风险。放射治疗在BTC局部控制(local control, LC)方面的良好表现，可为患者带来生存获益。本文依次阐述既往发表的放射治疗在不同类型BTC治疗中的作用，包括辅助放疗、新辅助放疗、根治放疗以及姑息放疗。

1、胆道肿瘤放疗概述

有研究认为，辅助化疗或辅助放化疗对BTC患者具有显著生存获益，尤其是淋巴结转移或阳性切缘患者[6]。Glazer等[7]的回顾性研究认为，>1 cm阴性切缘的患者5年生存率可达52%,辅助治疗和新辅助治疗均不能带来生存获益。Pollom等[8]基于美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库(surveillance, epidemiology, and end results program, SEER)的分析认为，不可切除BTC患者在化疗基础上增加放疗可以带来生存获益(HR=0.82, P=0.02),单独放疗不能带来生存获益(HR=1.09, P=0.34)。新兴技术为晚期BTC带来新的治疗机会。Franzese等[9]认为，体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)可以为晚期胆管癌患者带来生存获益，中位生存期(median overall survival, mOS) 为13.7个月， 1和2年总生存(overall survival, OS)率分别为58%和41%。Makita等[10]的回顾性研究肯定了晚期胆管癌质子治疗的有效性，生物等效剂量(biological equralent dose, BED)>70 Gy可以促进LC(1年LC率83% vs 22%)。有研究肯定了吉西他滨联合容积调强弧形放疗 (volumetric modulated arc therapy, VMAT)治疗局部晚期BTC的有效性和安全性[11]。NATCHO研究探索诱导化疗后纳武单抗联合SBRT在胆管癌中的应用价值，其正式结论尚未公布[12]。

2、肝内胆管癌

2.1 辅助放疗

有研究认为，辅助放疗或辅助放化疗可以为ICC患者带来生存获益，与单纯手术相比，HR分别为0.71和0.73[13]。复旦大学的回顾性研究认为，体外照射放疗(external beam radiotherapy, EBRT)可以提高N+患者的预后，显著延长患者mOS(19.1个月 vs 9.5个月，P=0.01)[14]。Zheng等[15]的回顾性研究认为，放疗能够改善窄切缘患者预后，OS率可与宽切缘患者相近，LC率可以反超。美国国家癌症数据库(national cancer data base, NCDB)分析认为，辅助放化疗对切缘阳性(HR=0.57, P=0.00)或淋巴结转移(HR=0.50,P=0.01)的ICC患者具有生存获益[16]。但多项NCDB分析提出质疑，Hammad等[17]的倾向性评分匹配(propensity score matching, PSM)认为，辅助放疗的促生存趋势不具有统计学意义(39.5个月 vs 21.1个月，P=0.05),与预后无关(P=0.92)。Tran等[18]发现，手术+辅助治疗的ICC患者mOS可达到22.6个月，辅助放疗不能带来生存获益，无论切缘阳性或阴性。Lee等[19]的NCDB分析发现，阳性切缘、阳性淋巴结或晚期的患者更有可能接受辅助放化疗(P<0.001),患者可以取得79%的1年OS率和18%的5年OS率，与辅助化疗接近(79%,22%,P>0.05)。

2.2 新辅助放疗

放疗有助于肿瘤降期，使不可切除转变为可切除。Cho等[20]的回顾性研究认为，新辅助放化疗给患者带来生存获益，预后接近直接手术(P=0.80)。Sumiyoshi等[21]的回顾性研究发现，接受放化疗序贯手术的患者生存期显著长于无法接受手术的患者(37个月 vs 10个月，P=0.03)。有研究认为，放疗栓塞联合化疗可以作为不可切除ICC的一线治疗，22%的患者降期后可以接受手术，20%的患者取得R0切除[22]。新辅助放疗用于ICC患者肝移植有待探索。

2.3 根治放疗和姑息放疗

Massachusetts总医院的回顾性研究认为，低分割光子或质子放疗具有较高的LC率(2年LC率为93%, 2年OS率为62%),可以作为不可切除或局部复发的ICC患者的治疗方法[23]。Tsukuba大学质子中心的回顾性研究认为，质子治疗可以保证局限性不可手术ICC患者的长期生存(根治组mOS为27.5个月，姑息组mOS为9.6个月)[24]。韩国国际癌症中心的另一项回顾性研究认为，质子治疗可以保证不可手术或复发的ICC患者LC和生存(局限性患者mOS为33.8个月)[25]。

复旦大学中山医院的回顾性研究认为，EBRT作为姑息放疗可以延长不可切除ICC患者的生存(9.5个月 vs 5.1个月，P=0.00)和LC,8.6%的患者取得完全缓解(complete response, CR),28.5%取得部分缓解(partial response, PR)[26]。韩国的回顾性研究发现，化疗序贯同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)针对不可切除的ICC比单纯化疗更能促进OS(9.3个月 vs 6.2个月， P=0.05)[27]。Shao等[28]的研究认为，姑息性放疗可以促进不可切除ICC患者的生存(HR=0.85, P<0.001)。一项回顾性研究认为，CyberKnife SBRT可以作为不可切除ICC的替代疗法(mOS为15个月)[29]。

3、肝外胆管癌及胆囊癌的前瞻性研究

2项前瞻性研究肯定了放疗的辅助作用。SWOG S0809研究认为，辅助化疗序贯辅助放化疗有效且耐受性良好，可以作为辅助治疗的标准方案，患者可以取得35个月的mOS[30];而且淋巴结阳性有降低患者的OS和无进展生存的潜能(P=0.11;P=0.20)[31]。Kobayashi等[32]的Ⅰ期前瞻性研究认为，新辅助放化疗可以促进ECC及GBC患者的生存，其中96%的患者获得R0切除并取得74.6%的3年OS率。新辅助放化疗比单纯手术更能提高患者预后(HR=0.35,P<0.001)[33]。但这些前瞻性研究并未细分病种作具体分析，细分病种的探索仍停留在回顾性研究或数据库分析阶段。

4、肝外胆管癌放射治疗

4.1 辅助放疗

有研究认为，辅助放疗能够提高ECC患者的OS, 1年(78% vs 84%, P=0.14)和3年OS率(39% vs 49%, P=0.026)均有提高[34]。Nelson等[35]的回顾性研究认为，辅助放化疗可以给晚期ECC患者带来潜在获益(5年OS率：53% vs 23%, P=0.16)。Kim等[36,37]的回顾性研究发现，辅助放化疗的LC获益有效且稳定，5年OS率为44.7%。Sugiura等[38]的回顾性研究发现，辅助放化疗对肝管切缘阳性的患者缺乏获益。Vern-Gross等[39]的SEER分析也认为，辅助放疗与促进患者的生存无关。Ecker等[40]的NCDB-PSM分析发现，辅助放化疗能够促进患者的生存，高风险患者更甚。

4.2 新辅助放疗

Ben-David等[41]的回顾性研究认为，交界性可切除ECC应该优先进行新辅助放疗以促进R0切除。Torgeson等[42]的NCDB-PSM分析发现，新辅助放化疗序贯手术患者可以获得稳定长期生存，优于新辅助化疗。

4.3 根治放疗和姑息放疗

足够的放疗剂量给不可切除ECC患者带来获益。Ghafoori等[43]的回顾性研究发现，50 Gy的EBRT对不可切除ECC病变LC良好，大多数患者直到死亡都未出现局部进展。Moureau-Zabotto等[44]的回顾性研究与上述观点一致，指出远端复发为主要失败模式。Shinohara等[45]的SEER研究认为，姑息放疗能够显著延长ECC患者的OS(HR=0.61,P<0.001)。

5、肝门部胆管癌

5.1 辅助放疗

Im等[46]的回顾性研究肯定了辅助放化疗对R1切除或Ⅲ～ⅣA期R0切除HCC患者有益，这项由韩国延世大学医院进行的研究纳入了196例患者，辅助放化疗的存在显著延长了患者的OS。受限于回顾性研究的局限性，以上结果尚待前瞻性研究进行确认。

5.2 新辅助放疗

Jung等[47]的回顾性研究认为，新辅助放化疗具有延长HCC患者DFS和OS的趋势(P=0.91;P=0.26),生存获益主要体现在肿瘤降期后进行根治性切除术上(P=0.01)。新辅助治疗还可应用于HCC患者肝移植，一项纳入了287例患者的多中心研究显示，5年OS率为65%,提示治疗有效[48]。

5.3 SBRT治疗

一项回顾性研究认为，SBRT联合化疗治疗无法切除、局部晚期HCC有一定疗效且耐受性好[49]。该研究采用吉西他滨单药化疗和最高48 Gy的处方剂量，最终取得了24个月的mOS。

6、远端胆管癌

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy, PD)是DCC的最佳治疗方式[50]。Johns Hopkins医院的回顾性研究肯定了辅助放化疗对胰十二指肠切除术后DCC病变LC和生存获益，mOS显著长于单纯接受PD的患者(36.9个月vs 22个月，P< 0.05),5年生存率为35%,5年LC率为70%[51]。Kim等[52]的回顾性研究证实了辅助放化疗对DCC患者存在长效生存获益，5年OS为48%。Kim等[53]的回顾性研究发现，辅助化疗和辅助放化疗对DCC患者的LC和生存均有获益，淋巴结阴性的患者也能获益。Kamarajah等[54]的NCDB-PSM分析认为，辅助放疗可为患者带来生存获益(mOS, 29.3个月 vs 26.8个月，P<0.01),即便阴性切缘或无淋巴结转移。

7、胆囊癌

7.1 辅助放疗

Choi等[55]的Meta分析认为，辅助放疗能够给GBC患者带来延长生存期和降低局部复发，5年生存率最高可达41%。Mojica等[56]、Wang等[57]和Mayo等[58]的研究均认为，放射治疗对于淋巴结阳性或T1分期以上的GBC患者有效。Wang等[59]的另一项SEER分析认为，辅助放化疗对T2期以上的GBC可带来生存获益(P<0.01),无论淋巴结状态如何。Hoehn等[60]和Mitin等[61]的NCDB研究结论相同。

Kamarajah等[62]的NCDB分析显示，辅助放疗对于GBC患者具有生存获益，无论切缘阳性或阴性。Gu等[63]的PSM分析认为，CCRT能相助提高GBC患者的OS和无复发生存(relapse-free survival, RFS),5年率分别可达42%和18%(P<0.05)。但是Go等[64]的PSM分析认为，R0切除的GBC患者毋须接受辅助CCRT;与单纯手术相比，辅助CCRT有潜在降低患者的OS与RFS的可能。

7.2 新辅助放疗和姑息放疗

Agrawal等[65]的前瞻性研究认为，新辅助放化疗可使15%的不可切除GBC转化为可切除并获得R0切除。Engineer等[66]的前瞻性研究纳入了28例存在深度肝浸润或巨大肝门淋巴结的Ⅲ期患者，进行新辅助放化疗序贯手术，这些患者有47%取得了R0切除，获得20个月mOS和24%的5年OS率。Engineer等[67]随后发起Ⅲ期研究POLCAGB探索新辅助化疗与新辅助放化疗在局部晚期GBC中的应用价值，尚未公布结论。Song等[68]的SEER分析认为，姑息性EBRT对GBC患者可以带来生存获益。

8、放疗计划设计

8.1 靶区勾画

Socha等[69]认为，当前通行的BTC辅助放疗淋巴结CTV (nodal CTV, CTVn)勾画存在缺漏，根据原发位置有着各自的特点。Jung等[70]发现，RTOG胰头癌辅助放疗勾画指南用于术后DCC存在缺陷，作为术后高发区的胆肠吻合口在CTVp中覆盖不足。根据DCC的术后复发模式， Jung等[71]给出了新的CTVp和CTVn勾画图谱，基于血管等结构勾画的新图谱可以更恰当的覆盖高风险区。

8.2 放疗剂量

目前尚无标准的BTC放疗剂量方案。剂量提升为ICC带来显著获益。Goodman等[72]的Ⅰ期试验认为，单次30 Gy的SBRT对直径≤5 cm的ICC有效且可耐受。Tao等[73]发现，80.5 Gy的BED,能使3年OS率和3年LC率显著提高(P=0.02;P<0.001)。

SWOG S0809常作为ECC和GBC辅助放疗的剂量参考，给出了52.5 Gy/25 F的IMRT剂量，R1切除的患者加量至55 Gy/25 F,区域淋巴结引流的剂量为45 Gy; 3D-RT的R0切除剂量为54 Gy/30 F,R1切除则加量至59.4 Gy/33 F[30,31]。Elganainy等[74]认为59.5 Gy的BED已经达到了姑息放疗瓶颈，进一步剂量提升并未给ECC患者带来获益。

8.3 放疗的时间选择

目前尚无明确统一的BTC辅助放疗时间模式。基于Johns Hopkins医院的回顾性研究发现，辅助CCRT常发生在手术结束后的46～62 d后进行。Todoroki等[75]的回顾性研究发现，肝总管癌的辅助放疗常在术后的4～6周进行。 Kim等[52]的回顾性研究发现，辅助放疗在术后的4.4～14.9周后进行，平均时间6.9周。广泛参考的Ⅱ期试验SWOG S0809认为，术后可先采取卡培他滨和吉西他滨的双药方案，化疗后无进展再进行卡培他滨CCRT[30,31]。CSCO指南认为，应该在手术后、辅助放化疗前插入2～4个周期的辅助化疗，建议在MDT的介入下进行时机的选择[76]。

9、结论

放射治疗广泛用于BTC的各个阶段。基于不同原发部位，放射治疗在不同程度上影响患者预后。ICC的辅助放疗存在争议，相关Meta分析和PSM分析未给出一致结论。回顾性研究肯定了新辅助放疗后R0切除术给患者带来获益。无论作为根治性或姑息性方式，低分割放疗、SBRT和质子放疗均显著延长了不可切除胆管癌患者的预后。多项研究分别肯定了辅助放疗与新辅助放疗在肝外BTC中的作用。多项回顾性研究肯定放疗在不可切除ECC中的有效性，将放疗剂量定在50Gy。R1和R0切除的Ⅲ～Ⅳ期HCC患者应该接受辅助放疗。新辅助放疗使HCC降期获得切除或肝移植机会，显著改善预后。NCDB-PSM分析认为，无论患者有无阳性切缘或淋巴结转移，放疗均可改善远段胆管癌患者的预后。辅助放疗改善了T2分期以上GBC患者的预后，但R0切除的患者是否需要辅助放疗尚存争议。EBRT作为姑息放疗方式对GBC患者可以带来生存获益。放射治疗应用广阔，但仍面临高级别证据匮乏、既往的回顾性研究结论相互矛盾等诸多挑战。研究新的高级别证据有助于深化放射治疗的理解和应用。

参考文献:

[11]郑爱青,赵献光,穆海玉.吉西他滨联合大分割容积旋转调强放疗治疗局部晚期胆管癌25例[J].武警后勤学院学报:医学版,2015,24(9):723-725.

[49]孟三彦,丁广成,时昌立.立体定向放疗联合化疗治疗局部晚期肝门胆管癌疗效观察[J].解放军医学院学报,2019,40(11):1014-1017.

[76]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南.2022[M].北京:人民卫生出版社,2022,47-49.

基金资助:国家自然科学基金(82272753);山东省自然科学基金(ZR2021LZL002);白求恩肿瘤放疗转化医学研究基金(flzh202103);

文章来源:郭琪,岳金波.放射治疗在胆道肿瘤中的作用[J].中华肿瘤防治杂志,2024,31(01):58-64.