情志为人体对外界环境刺激所产生的反应，情志异常致脏腑功能障碍、气血运行不畅所产生的一系列临床表现如情绪症状及躯体症状，称为情志病[1]。抑郁症、失眠症、焦虑症、神经症均为临床常见情志病[2]。过伟峰教授牵头制定的《抑郁症中西医结合诊疗专家共识》[3]提出，抑郁症、失眠症、焦虑症等情志病多以情志刺激为始动因素，因气滞、郁火、痰热或心胆气虚、气血不足、心肾阴虚致心神失调而致病，临床应以“病证结合”理论为指导进行异病同治。现阶段，情志病仍以药物治疗为主，但常规西药治疗虽具有确切疗效，仍存在治疗周期长、不良反应多、易复发等局限性[4]。中医治疗是从整体考虑，辨证论治，对躯体症状具有较好的改善作用，但存在疾病证型多、药物复合作用机制不明确及治疗标准不统一等问题[5]。基于此，本研究旨在探讨加味柴胡加龙骨牡蛎汤治疗情志病热郁少阳证的临床疗效。

1、对象与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：(1)符合情志病的中西医诊断标准及热郁少阳证的中医证候判定标准，其中情志病主要为失眠症、抑郁症、广泛性焦虑症；(2)年龄>18岁；(3)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)总分≥14分，汉密尔顿抑郁量表24项(Hamilton Depression Scale-24，HAMD-24)总分>8分，匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)总分>7分。排除标准：(1)现诊断或曾诊断为躁狂症、精神分裂症者；(2)重度抑郁症者；(3)妊娠期、哺乳期妇女；(4)酗酒或滥用抗精神药物者；(5)合并心、肝、肾脏及造血系统严重疾病者。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

符合《抑郁症中西医结合诊疗专家共识》[3]中抑郁症的诊断标准及《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[6]中广泛性焦虑症、失眠症的诊断标准，并经临床检查确诊。

1.2.2中医诊断标准

符合《实用中医临床情志病学》[7]中情志病的诊断标准及《中药新药临床研究指导原则：试行》[8]中热郁少阳证的诊断标准，其中情志病诊断标准：症见忧郁不欢、心烦失眠、急躁易怒、焦虑担忧、紧张恐惧等，发病与情志刺激有关。热郁少阳证诊断标准：主证包括忧郁或烦热，紧张不安或胆小恐惧，乍寒乍热或形寒身热；次证包括胸闷，口干或口苦，纳差，肢体困重，大便不调；舌脉包括舌红，苔薄，脉弦。具备2项主证+2项及以上次证+舌脉即可确诊。

1.3研究对象

选取2021年9月—2023年11月南京中医药大学太仓附属医院、江苏省中医院收治的情志病热郁少阳证患者245例，按照随机数字表法将其分为对照组120例与治疗组125例。两组性别、年龄、病程、职业性质、文化程度、有家族史者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。患者对本研究均知情并签署知情同意书，本研究经过南京中医药大学太仓附属医院伦理委员会审核批准(批准号：太中伦理审[2021]第[047]号)。

表1两组临床资料比较

1.4治疗方法

对照组患者采用草酸艾司西酞普兰片(湖南洞庭制药股份有限公司生产)治疗，先以5 mg/d口服3 d后，调整剂量为10 mg/d，期间可根据患者病情调整剂量，但最大日剂量≤20 mg。治疗组患者在对照组基础上加用加味柴胡加龙骨牡蛎汤治疗，药方组成：生龙骨(先煎)、生牡蛎(先煎)各30 g，党参、茯苓各15 g，黄芩、法半夏、大枣各10 g，醋柴胡、桂枝、生大黄、(炙)甘草各6 g。随证加减：抑郁症状明显者加合欢花10 g、醋香附6 g、梅花5 g；焦虑症状明显者加生龙齿(先煎)10 g、石菖蒲10 g、(炙)远志5 g；失眠症状明显者加酸枣仁15 g、夜交藤15 g、合欢皮15 g。中药汤剂由医院中药房煎制，水煎取汤汁400 ml，1剂/d，分早、晚2次服用。两组患者疗程均为6周。

1.5观察指标

(1)临床疗效：参考《中药新药临床研究指导原则：试行》[8]制定的临床疗效判定标准，以患者临床症状完全或基本消失，HAMA、HAMD-24、PSQI减分率之和≥75%为临床痊愈；患者临床症状部分消失或缓解，HAMA、HAMD-24、PSQI减分率之和为50%～<75%为显效；患者临床症状有所缓解，HAMA、HAMD-24、PSQI减分率之和为25%～<50%为有效；不符合上述标准为无效。采用尼莫地平法计算量表减分率，量表减分率=(治疗前评分—治疗后评分)/治疗前评分×100%。(2)核心症状总积分：治疗前及治疗2、4、6周后，按照患者主观感受及实际情况评定核心症状总积分。失眠症核心症状包括入睡时间、睡眠时间、睡眠效率，其中入睡时间<30 min、30～60 min、>60～120 min、>120 min分别记0、2、4、6分；睡眠时间<3 h、3～5 h、>5～7 h、>7 h分别记6、4、2、0分；睡眠效率<65%、65%～74%、75%～84%、≥85%分别记6、4、2、0分。抑郁症核心症状包括心境低落、兴趣精力减退、思维迟缓，将其按照无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分。广泛性焦虑症核心症状包括过度担忧、坐立不安、自主神经症状(心悸或出汗等)，将其按照无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分。核心症状总积分为各病核心症状评分之和，其越高表明情志病症状越严重。(3)中医证候积分：治疗前及治疗2、4、6周后，将主症根据无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分；次症根据无、轻度、中度、重度分别记0、1、2、3分。中医证候积分为各症状评分之和，其越高表明症状越严重。(4)HAMA、HAMD-24、PSQI评分：分别于治疗前、治疗6周后评估两组患者HAMA、HAMD-24、PSQI评分，其中HAMA包括躯体性焦虑和精神性焦虑2个维度14个条目，总分56分，评分越高表明焦虑症状越严重。HAMD-24包括焦虑/躯体化、体质量变化、认知障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍、绝望感7个维度24个条目，总分35分，评分越高表明抑郁症状越严重。PSQI包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物使用、日间功能7个维度14个条目，总分21分，评分越高表明睡眠质量越差。(5)不良反应：参照《通用不良反应术语标准4.0版》评估患者治疗期间不良反应发生情况[9]。

1.6统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以(±s)表示，两组间比较采用成组t检验，重复测量资料比较采用双因素重复测量方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=4.62，P<0.01)，见表2。

表2两组临床疗效〔n(%)〕

2.2两组不同时间核心症状总积分比较

治疗方法与时间在核心症状总积分上存在交互作用(P<0.05)；治疗方法、时间在核心症状总积分上主效应显著(P<0.05)。治疗4、6周后，治疗组核心症状总积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3两组不同时间核心症状总积分比较

2.3两组不同时间中医证候积分比较

治疗方法与时间在中医证候积分上存在交互作用(P<0.05)；治疗方法、时间在中医证候积分上主效应显著(P<0.05)。治疗2、4、6周后，治疗组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4两组不同时间中医证候积分比较

2.4两组治疗前后HAMA各维度评分及其总分比较

两组治疗前躯体性焦虑维度评分、精神性焦虑维度评分、HAMA总分及治疗6周后精神性焦虑维度评分、HAMA总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周后，治疗组躯体性焦虑维度评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.5两组治疗前后HAMD-24各维度评分及其总分比较

两组治疗前焦虑/躯体化、体质量变化、认知障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍、绝望感维度评分和HAMD-24总分及治疗6周后体质量变化、认知障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍维度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周后，治疗组焦虑/躯体化、绝望感维度评分及HAMD-24总分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

2.6两组治疗前后PSQI各维度评分及其总分比较

两组治疗前睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物使用、日间功能维度评分和PSQI总分及治疗6周后睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、日间功能维度评分和PSQI总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周后，治疗组睡眠障碍、催眠药物使用维度评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

2.7两组不良反应发生率比较

对照组不良反应总发生率为2.5%(3/120)，与治疗组的3.2%(4/125)比较，差异无统计学意义(χ2=0.003，P=0.96)，见表8。

3、讨论

调查显示，我国焦虑障碍终生患病率达7.57%，抑郁症、焦虑症患病人数分别达9 000万和4 000万[10]，失眠症发生率达38%，且约80%的长期失眠患者合并焦虑、抑郁情绪[11-13]。世界卫生组织调查显示，2030年抑郁症将成为全球主要死因[14]。现代研究表明，焦虑症、抑郁症、失眠症等情志病的发病机制与遗传因素、神经递质紊乱、神经炎症及社会心理因素等密切相关[15-18]。

目前临床治疗情志病的主要措施有药物治疗、物理治疗、心理治疗等，且以药物治疗为首选，尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂(5-hydroxytryptamine reuptake inhibitors，SSRIs)，但SSRIs类药物起效时间通常为2～4周，用药期间可出现胃肠道症状、头晕、头痛、口干、多汗、体质量增加、关节痛等不良反应，严重者可能会出现自杀行为、5-羟色胺综合征等，且在停药后可能会出现停药症状，如头晕、睡眠障碍、情绪不稳、感觉障碍、视觉障碍、震颤等，因此患者用药依从性较低[19]。

表7两组治疗前后PSQI各维度评分及其总分比较

表8两组不良反应发生情况〔n(%)〕

情志病患者临床表现复杂多样，涵盖多种病种，中医病名如“百合病”“郁病”“惊悸”“怔忡”“失眠”“脏躁”均属情志病，病机复杂，证型分散。过伟峰教授结合自身多年临床经验，从情志病的病机出发，“病证结合”，以证带病，以补虚泻实、调治心神为治则，确立了“调神七法”，分别为疏肝解郁安神法、清肝泻火宁神法、清化痰热宁神法、健脾益气养心法、益气镇惊安神法、滋阴补肾养心法及清解郁热镇惊法，执简驭繁，统治情志病，其中清解郁热镇惊法适用于热郁少阳证，临证治疗以柴胡加龙骨牡蛎汤为主方。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，由小柴胡汤演变而来，用于治疗“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者”。原方为“柴胡四两，龙骨一两半，黄芩一两半，生姜一两半(切)，铅丹一两半，人参一两半，桂枝一两半(皮去)，茯苓一两半，半夏二合半(洗)，大黄二两，牡蛎一两半(熬)，大枣六枚(擘)”。过伟峰教授以该方为基础方拟定新方，其包括生龙骨、生牡蛎、党参、茯苓、黄芩、法半夏、大枣、醋柴胡、桂枝、生大黄、(炙)甘草，方中黄芩、柴胡、桂枝可和里解外，生龙骨、生牡蛎可重镇安神，半夏可和胃降逆，大黄可攻下里热而和胃气，茯苓可安神、利小便，大枣可益气固本、扶正祛邪。诸药联用，共奏和解清热、镇惊安神之功。在临证过程中，再根据患者抑郁、焦虑、失眠症状酌情化裁，抑郁症状明显者加醋香附以疏肝理气解郁，梅花以疏肝化痰散结，合欢花以解郁安神；焦虑症状明显者加生龙齿以镇惊安神，(炙)远志以宁心安神，石菖蒲以豁痰开窍宁神；失眠症状明显者加酸枣仁以养心补肝、宁心安神，加夜交藤以养心安神，加合欢皮以解郁安神、促进睡眠。动物实验表明，柴胡主要成分柴胡皂苷可降低抑郁症大鼠外周血促炎因子水平，从而减轻抑郁症状[20]。另有研究表明，柴胡加龙骨牡蛎汤可通过抑制p38 MAPK/NF-κB信号通路抑制大鼠下丘脑小胶质细胞活化，从而改善大鼠焦虑样行为[21]。林海[22]研究发现，柴胡加龙骨牡蛎汤可改善失眠共病抑郁大鼠模型行为，其作用机制可能与上调海马神经元5-羟色胺表达相关。

表5两组治疗前后HAMA各维度评分及其总分比较

表6两组治疗前后HAMD-24各维度评分及其总分比较

本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组，表明加味柴胡加龙骨牡蛎汤治疗情志病热郁少阳证的疗效确切。此外，治疗4、6周后，治疗组核心症状总积分低于对照组；治疗2、4、6周后，治疗组中医证候积分低于对照组，提示加味柴胡加龙骨牡蛎汤可明显减轻情志病热郁少阳证患者核心症状及病情程度，分析原因可能与该药方可有效改善躯体症状相关。情志病患者躯体症状发生率较高，抑郁、焦虑与躯体症状相互影响，导致患者主观感受差，进而影响治疗效果[23]，如郭彤等[24]调查显示，49.8%的抑郁症患者伴有躯体症状，其中82.6%患者躯体不适表现为疲劳或精力不足，这也是抑郁症发作的核心症状之一。因而，改善躯体症状对缓解情志病具有积极作用。基于此，本研究比较了两组HAMA、HAMD-24各维度评分及其总分，结果显示，治疗6周后，治疗组躯体性焦虑、焦虑/躯体化维度评分低于对照组，表明加味柴胡加龙骨牡蛎汤在改善情志病热郁少阳证患者躯体性焦虑方面更具优势，推测其可能通过改善躯体症状而达到快速缓解情志病症状的效果，从而可弥补SSRIs在治疗初期起效慢的不足。本研究结果还显示，治疗6周后，治疗组睡眠障碍、催眠药物使用维度评分低于对照组，表明加味柴胡加龙骨牡蛎汤有助于改善情志病热郁少阳证患者睡眠障碍，并有利于减少催眠药物的使用。此外，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，提示加味柴胡加龙骨牡蛎汤未增加不良反应发生风险。

4、结论

综上所述，加味柴胡加龙骨牡蛎汤治疗情志病热郁少阳证的疗效确切，可有效减轻患者核心症状、病情程度及躯体症状，减轻睡眠障碍及催眠药物依赖程度，且临床安全性较高。但本研究并未观察加味柴胡加龙骨牡蛎汤对神经递质及炎症标志物的影响，且未深入探讨药方的内在作用机制，今后有待进一步研究。

作者贡献：徐丹进行文章的构思与设计；徐丹、过伟峰、张兰坤进行研究的实施与可行性分析；徐丹、赵洋、刘安澜、石冬燕进行数据收集、整理、分析；徐丹、王一如进行结果分析与解释；徐丹、张兰坤撰写、修订论文；张兰坤负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

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基金资助:江苏省中医药科技发展计划项目(MS2022038);苏州市卫生青年骨干人才“全国导师制”项目(Qngg2021040);南京中医药大学自然科学基金项目(XZR2023089);苏州市科技发展计划(基础研究-医学应用基础研究[第二批])指导性项目(SKYD2023236);太仓市卫生人才计划项目;

文章来源:徐丹,过伟峰,赵洋,等.加味柴胡加龙骨牡蛎汤治疗情志病热郁少阳证的临床疗效[J].实用心脑肺血管病杂志,2024,32(12):98-103.