类风湿关节炎是一种以对称性多关节侵蚀性炎性病变为主要表现、病因病机尚未完全明确的全身性自身免疫病。未经规范治疗的RA可致关节畸形和功能丧失,严重影响患者生理、心理功能及生活质量。流行病学调查显示,我国大陆地区RA患病率约为0.42%[1,2]。中医药治疗RA历史悠久,中药尤其是中药复方治疗RA疗效较佳。目前对中药复方治疗RA的研究方兴未艾,本文就近年来常用的经典中药复方治疗RA的相关实验研究进行综述。

1、中医病因病机

中医学无“类风湿关节炎”病名记载,根据其临床特点,可归属于“痹证”范畴,又称“白虎历节风”“痛痹”“顽痹”“尪痹”及“鹤膝风”等[3]。《素问·痹论篇》载:“痹之安生?风、寒、湿三气杂至,合而为痹也。其风气胜者,为行痹;寒气胜者,为痛痹;湿气胜者,为著痹也。”首先指出痹证是风、寒、湿等邪气致经络痹阻、营卫凝涩、脏腑气血运行不畅而为病。汉·张仲景《金匮要略》载:“夫风之为病,当半身不遂,或但臂不遂者,此为痹……寸口脉沉而弱,沉即主骨,弱即主筋……汗出入水中,如水伤心。历节黄汗出,故曰历节。”认为肝肾不足,外感寒湿热邪合而为病。当代医家许东云[4]对《黄帝内经》思想推崇备至,认为风寒湿三气为RA外感主要因素,并强调发病关键在于内虚。娄多峰[5]指出“虚、邪、瘀”为RA发病的独立致病因素,也是其病理结果。姜泉等[6,7,8]通过相关研究提出“湿热瘀阻是RA的核心病机”的观点。张宝成等[9]认为,风寒湿外邪侵袭、三焦阻滞,脏腑亏虚、三焦气化失常为其发病机制。

历代医家对RA病因病机各持所见,一般将其归纳为正虚为本、邪实为标,虚实夹杂发而为病。

2、西医病因病理

RA西医病因复杂多样,但已明确环境与遗传因素均参与RA发病[2]。遗传方面主要是RA相关基因的单核苷酸多态性,如人类白细胞抗原(HLA)基因可在环境应激下导致蛋白的转录后修饰。其中,HLA-DR基因与RA发病最为相关。在RA易感人群中,针对这些修饰后蛋白的自身抗体即类风湿因子(RF)和抗瓜氨酸蛋白抗体可被诱导产生,正常人则无影响。滑膜是RA主要受累靶器官,可表现出类似于局部肿瘤的增生现象,后期表现为侵犯、破坏关节软骨等。生理状态下,抗炎因子和抑炎因子处于平衡状态。若促炎和抗炎平衡被打破,则引起RA发病。

3、中药复方治疗RA的实验研究

3.1中医经方

经方指中医经典医著中的方剂。如汉·张仲景《伤寒杂病论》中记载的方剂,《金匮心典·徐序》曰:“惟仲景则独祖经方,而集其大成……真所谓经方之祖。”中医临床中常运用经方治疗RA,历经诸代医家的反复临证应用,疗效肯定。在临床学习中多遇二妙散、乌头汤、桂枝芍药知母汤、独活寄生汤等经方在本病中的运用。

3.1.1二妙散

原名苍术散,最早见于《世医得效方》(元·危亦林著),金元朱震亨将其改名为二妙散,以苍术为君、黄柏为臣,等量配伍组成。《丹溪心法》所载:“二妙散……治筋骨疼痛因湿热者。”具清热燥湿功效,是临床治疗湿热之RA基础方、常用方,后世根据不同兼证衍生出三妙丸、四妙丸等类方[7,10,11]。

刘喆等[12,13]采用二妙散不同配伍比例干预佐剂性关节炎(AA)大鼠,发现苍术、黄柏1∶1配伍较单用或其他配伍比例在抑制大鼠关节肿胀程度及白细胞介素-1(IL-1)、IL-8、TNF-α水平中效果更优。通过体外诱导RA患者成纤维样滑膜细胞(FLS)的增殖、迁移、黏附、侵袭能力,并降低IL-1β分泌,降低FLS中p-JAK1、p-STAT1、p-STAT6表达水平[14]。

3.1.2乌头汤

由乌头、麻黄、芍药、黄芪、甘草等药物组成,出自汉·张仲景《金匮要略》,曰:“病历节不可屈伸、疼痛,乌头汤主之。”主治寒湿历节,具有温经散寒、除湿宣痹之效。对寒湿型RA临床疗效明确,可有效缓解RA患者晨僵、关节压痛等临床症状,明显降低红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、RF等指标[15]。有荟萃分析指出,乌头汤联合DMARDs治疗RA的临床总有效率显著优于单独使用DMARDs,不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.32)[16]。甄浩冉等[17]研究证实,加味乌头汤外洗联合西药方案可改善RA患者手部关节炎症状。

陈欢等[18]观察到AA复合寒湿环境制备的寒痹大鼠血清RF、抗CCP抗体、IL-6水平升高,足肿胀率于造模第21天达到峰值;予乌头汤干预后,大鼠血清上述指标均有明显改善(P<0.05);且各组大鼠踝关节病理HE染色可见相应改变。王丹华等[19]发现,乌头汤能明显缓解慢性炎症疼痛AA大鼠关节肿胀度,提高冷板痛阈值及机械痛阈值,降低血浆中前列腺素E2、5-羟色胺、瞬时感受器电位香草酸受体1表达水平,提高瞬时感受器电位作用受体蛋白M8水平(P<0.01或P<0.05)。

3.1.3桂枝芍药知母汤

出自《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》,曰:“诸肢节疼痛,身体魁羸,脚肿如脱,头眩,短气,温温欲吐,桂枝芍药知母汤主之。”方中桂枝、附子祛风除湿,温经散寒;伍麻黄、防风祛风湿表邪;白术除内外湿;知母、芍药益阴清热;甘草、生姜温中和胃,调和诸药。主治以病程日久、寒热错杂、本虚标实之身体消瘦,关节疼痛、肿大或变形为辨证要点之风湿历节[20]。该方对RA治疗总有效率为90%～92.5%,且无明显不良反应[21,22]。

研究表明,桂枝芍药知母汤可通过抑制破骨细胞的分化和激活,减少FLS的增殖和增加其凋亡来延缓RA的进展[23,24]。ZHANG等[25]研究证实,桂枝芍药知母汤可降低胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠关节肿胀,降低关节炎评分及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-17a水平;同时可降低MH7A细胞的黏附和侵袭能力及MMPs、IL-6和IL-8的分泌水平,下调B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、JAK2、STAT3和STAT5的mRNA表达,同时上调Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2相关X蛋白(Bax)和SOCS1的mRNA表达。GUO等[26]采用整合药物靶点的综合研究方法预测本方的作用机制并进行网络药理分析和实验验证,均表明桂枝芍药知母汤可通过逆转炎症免疫系统失衡和调节HDAC1-HSP90AA1-NFκB2-IκBκB-TNF-α信号轴缓解RA。

3.1.4独活寄生汤

该方是我国2018年《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[27]治疗RA辨证为肝肾不足证的推荐方剂。出自唐·孙思邈《备急千金要方》:“治腰背痛,独活寄生汤。夫腰背痛者,皆犹肾气虚弱,卧湿冷地当风所得也,不时速治,喜流入脚膝,为偏枯冷痹缓弱疼重,或腰痛挛脚重痹,宜急服此方。”由独活、细辛、防风、秦艽、桑寄生、等组成,共奏祛风湿止痹痛、益肝肾养气血之效;主治痹证日久,肝肾两虚,气血不足证。

药理学研究表明,独活寄生汤可通过抑制TNF-α、IL及CRP的表达起到抗炎作用[28]。钱鑫等[29]应用独活寄生汤联合美洛昔康治疗RA患者47例,发现联合方案可显著降低CRP、ESR、RF、IL-1、TNF-α、细胞间黏附分子-1水平,明显改善晨僵时间、肿胀指数、压痛指数等临床指标(P<0.05),治疗总有效率为97.9%。马卫国等[30]应用加味独活寄生汤治疗CIA大鼠,测得治疗组IL-6、IL-17、TNF-α的蛋白表达,以及IL-6、TNF-α的mRNA表达较模型组显著下调(P<0.01)。另外,本方还可通过调节线粒体和高尔基体的数量缓解CIA大鼠的软骨退变,上调血清骨保护素(OPG)表达,提高OPG/NF-κB受体活化因子配体(RANKL)的比例,延缓破骨细胞的分化和成熟,从而有效延缓RA骨侵蚀[31,32]。

3.2中医验方

除经方外,验方治疗RA临床疗效也得到广泛认可。《素问·异法方宜论篇》指出:“南方者……其地下,水土弱,雾露之所聚也。其民嗜酸而食胕,……其病挛痹。”可见,南方人易患痹。贵州地居西南云贵高原,多寒多湿,风寒湿毒侵袭,风湿病发病率高[33];广州是我国南方最大的海滨城市,流行病学研究表明,广州人群RA总体患病率达为1.00%[34]。故笔者分别从广州及贵州治疗RA验方中各选一方进行阐述,为验方治疗RA的有效性和科学性提供理论依据。

苗药金乌健骨方(又名脊蛇祛湿胶囊)是贵州中医药大学马武开等基于苗医药理论以“祛毒”为原则,秉承“气要通、血要散”“壅塞为病,通达为康”的苗医治疗理念创立并广泛应用于临床治疗RA的经验方。方中君药金毛狗脊补肝肾、强腰脊、祛风湿,乌梢蛇祛风湿、通经活血;臣药千年健、小花青风藤、黑骨藤祛风止痛、强筋健骨;佐药三七、姜黄活血止痛;使药白芍缓急止痛。全方具有温肾助阳、散寒通络、活血止痛之功效。临床研究证实,金乌健骨方可缓解患者临床症状、体征,降低炎性指标,总有效率为93.1%,同时改善部分DMARDs的不良反应(P<0.05或P<0.01)[35]。实验研究表明,该方可降低CIA大鼠血清IL-17水平,抑制NF-κB信号通路NF-κB/p65、NF-κB/p50表达;降低FLS上清液IL-17、IL-6、转化生长因子-β水平(P<0.05或P<0.01),抑制FLS增殖并诱导其凋亡[36,37,38]。

三水白虎汤是广州南方医科大学肖长虹等基于《千金要方》及《广济总录》为RA活动期及炎症进展期而创立的经验效方,主要由水牛角、寒水石、白芥子、生地黄、鸡血藤等18味中药组成,功效为清热除湿消肿、活血通络止痛。研究前期随机将符合条件的RA患者分为三水白虎汤联合来氟米特组(治疗组)59例与单纯使用来氟米特组(对照组)58例进行队列研究,观察1年,结果表明,治疗组较对照组起效快,且自觉痛评分、疼痛关节数、肿胀关节数、患者健康评定指数、CRP、IgG-RF等指标均显著改善(P<0.05);并发现治疗1年后与6个月比较,治疗组较对照组不存在症状、炎症指标改善不明显的平台期[39]。研究显示,三水白虎汤干预后,CIA大鼠血清TNF-α含量及MMP-1、MMP-3mRNA表达均显著低于对照组(P<0.05)[40]。高燕等[41]研究显示,本方能抑制FLS增殖,降低FLS上清液IL-17水平。潘超等[42]通过噬菌体展示技术筛选出三水白虎汤作用于FLS的作用靶点为短肽SGVYKVAYDWQH;并通过同源序列分析表明该短肽相关性蛋白中,DST蛋白与CAD均可抑制炎症进展。

4、中药复方治疗RA作用机制

4.1抑制促炎因子

RA本质为免疫炎性疾病。IL-1、IL-6、IL-8、IL-17及TNF-α等均是促炎性细胞因子,其中IL-1、IL-17、TNF-α在RA病理过程中起关键作用。IL-1主要由单核-巨噬细胞分泌,其中IL-1β是RA软骨破坏的重要原因之一。IL-17主要由Th17细胞产生,其本身就是一个强大的致炎因子,它可以与TNF-α、γ干扰素协同促进滑膜细胞增殖并诱导促炎因子产生。活化的T细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞均可产生TNF-α,能直接造成肿瘤蛋白的死亡,是重要的炎症因子,产生于RA早期,可诱导多种细胞产生IL-6、IL-8等细胞因子参与RA免疫反应[43,44]。文中多个中药复方实验研究结果均提示可通过干预抑制IL-1、IL-17、TNF-α等多个炎性指标,并影响相关信号通路(JAK/STAT通路、NF-κB通路等)缓解炎症,延缓疾病进展,从而控制RA。

4.2抑制滑膜细胞增生、促进滑膜细胞凋亡

滑膜异常增生是RA的典型病理特点。目前认为,其可能是滑膜细胞凋亡和增殖失衡所致。Bcl-2/Bax比值与细胞凋亡呈反比关系;Caspase家族在细胞凋亡的过程中起着极其关键性作用,其中Caspase-9属凋亡启动亚类,Caspase-3属凋亡效应亚类,后者是凋亡过程中最关键的凋亡执行蛋白酶。桂枝芍药知母汤通过下调Bcl-2、上调Bax的mRNA水平使Bcl-2/Bax比值减小,上调Caspase-3、Caspase-9的mRNA表达,促进FLS凋亡。同时,MH7A细胞系作为RA的理想研究材料,一定程度上反映了FLS的各项指标,桂枝芍药知母汤可降低MH7A细胞的黏附和侵袭能力,提示该方能够在一定程度上抑制MH7A细胞增殖,这可能是其发挥治疗RA作用的机制之一[45,46]。另外,苗药金乌健骨方、三水白虎汤等中药复方研究结果提示,也可抑制滑膜细胞增生促进滑膜细胞凋亡[35,41]。

4.3抑制骨破坏

RA后期以骨破坏为主,RANKL/RANK/OPG系统在RA骨破坏的发病机制中发挥着重要作用。OPG可竞争性抑制RANKL与RANK结合,抑制破骨细胞分化和成熟,诱导破骨细胞凋亡,从而抑制骨吸收。RANKL/OPG比例失衡使RANKL水平升高,RANKL与RANK结合率升高,则导致破骨细胞数量增多、活性增强,骨破坏增加[47,48]。独活寄生汤、桂枝芍药知母汤等可提高OPG/RANKL的比例,竞争性抑制RANK和RANKL的结合,延缓RA骨破坏[23]。此外,炎性因子IL-17在拥有强大促炎功效的同时,还能上调FLS中MMPs的表达,诱导破骨细胞生成,促使RA骨破坏和骨侵蚀的发生。上述多个中药复方均可通过抑制IL-17,延缓RA骨破坏。

5、小结与展望

综上所述,近年来中药复方治疗RA的机制可归纳为抑制促炎因子,抑制FLS增生、促进FLS凋亡及抑制骨破坏等方面。无论是经方还是验方,均在治疗RA的临床疗效及作用机制方面做了大量实验研究并取得一定进展,为中药复方治疗RA提供了广阔的应用前景。中药复方治疗RA也存在不足之处,其发挥作用的有效成分不明确,实验数据可重复性较差。同时,大量临床研究缺乏长期随访及客观公认的评价指标。如美国风湿病学会核心评分和疾病活动指数,用来确定其长期疗效、提高其公认度等阻碍中药复方广泛应用的因素。

另外,“辨证论治”作为在中医药理论体系指导下认识和治疗疾病的基本原则之一,在临床工作中应贯彻始终。然而少部分临床工作者在中西医结合治疗RA时未能遵守该原则,盲目选择中药复方,导致临床疗效差强人意,更甚则拖延或加重病情。在临床运用中西医综合治疗RA过程中,如关节红肿疼痛明显、伴有炎症指标明显升高的患者,可选择二妙散、乌头汤、桂枝芍药知母汤等对抑制炎症因子、改善关节症状作用较突出的中药复方加减应用,以加强抗炎、镇痛作用;若患者关节超声提示滑膜增生,或关节腔积液反复发作,DMARDs疗效欠佳者,则可考虑加用桂枝芍药知母汤、苗药金乌健骨方、三水白虎汤等对抑制滑膜细胞增生、促进滑膜细胞凋亡作用较明确的中药复方辅助治疗;RA晚期关节变形或关节超声提示有骨侵蚀、骨破坏者,可酌情选用独活寄生汤等延缓RA骨破坏。因此,应在密切结合中医药理论的前提下,辨证选用中药复方治疗RA,而开展更大样本、更规范、更前沿的临床研究及分子机制研究是目前的主要任务。

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基金:国家自然科学基金(81760907,81760829,81804127);贵州省高层次创新型人才培养计划——“百”层次人才项目(黔科合平台人才〔2016〕5650);国家重点研发计划中医药现代化研究重点专项(2017YFC1703904);贵州省中医风湿免疫病临床研究中心(黔科合平台人才〔2020〕2202号).