菟丝子为旋花科植物南方菟丝子(Cuscuta australis R.Br.)或菟丝子(Cuscuta chinensis Lam)的干燥成熟种子，最早见于《神农本草经》中，是一种“上品”[1]。中医认为，菟丝子归肝、肾、脾经，其主要作用是补益肝肾、固精缩尿、安胎、明目等[2],对目昏耳鸣、肾虚胎漏、脾虚泄泻等症有良好的治疗作用。关联规则分析是一种用于分析多个变量间存在的规律关系的方法，在菟丝子成方制剂用药规律的分析中常表现为两药之间的联系[3]。菟丝子是临床上常见的中药，为了能更好地进行辨证施治和配伍应用，使菟丝子的功效更好地发挥出来，本文对含菟丝子的中药方剂进行数据挖掘，对其主要病证、证候规律、常用药物的配伍等方面进行了研究，从而为菟丝子的临床应用和开发提供一定的参考与借鉴。

1、材料和方法

1.1 资料来源

检索国家药品标准，对《新编国家方剂》第2版和《中国药典》2020版中含菟丝子的方剂进行统计分析，共获得314个[4,5]。以处方中含有菟丝子为准，检索方剂的组成，共筛选出39味高频药物。

1.2 方剂录入

根据国家标准《中医临床诊疗术语第2部分：证候》[6],对已录入的中药方剂进行归类，将盐菟丝子、酒菟丝子、炒菟丝子、蒸菟丝子统一命名为菟丝子，并对其主治疾病进行分类，如：肾水、肾衰等归类为肾病类；子痈、子痰、囊痈等归类为男性前阴病类；闭经、漏下、月经先期等归类为妇女经、带、杂病类。将含有菟丝子的方剂录入Excel软件建立数据系统，对数据系统中的方剂进行整理分析。

1.3 方剂的数据处理

使用Excel软件对方剂的频数、归经等进行统计分析。在此基础上，采用 SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法进行建模，并对核心药物的相关性进行分析。系统聚类使用SPSS Statistics 27.0软件进行分析，以树状图对分析结果进行展示。

2、实验结果

2.1 菟丝子类中药方剂的使用频次分析

通过对314个方剂进行分析，发现用药频次为5 400次，总计中药563味，出现频次≥30的有39味，分别是菟丝子、牛膝、肉苁蓉、补骨脂、人参、杜仲、何首乌、甘草、白芍等常用中药。本文分析了314个方剂中部分中药的出现频次，结果如表1所示。

表1 高频药物的使用频次(频数≥30 )

2.2 高频单味中药的性味归经统计

中药药性理论是中医理论体系的重要组成部分，它包含四气、五味、归经、升降浮沉、有毒无毒等，性和味是药物功效的主要依据[7],统计结果如表2、表3、表4所示。药性以温性为主，其次为平性、寒性(见图1);药味以甘味为主，其次为苦味、辛味(见图2);归经以肾、肝、脾为主，结果如图3所示。

表2 含菟丝子方剂中四气的分布频次 (≥30)

表3 含菟丝子方剂中五味的分布频次 (≥30)

表4 含菟丝子方剂中归经的分布频次 (≥30)

2.3 关联规则与聚类分析

关联性分析是对高频次项集进行挖掘的一种方法，支持度是频繁出现的次数，它的值越大，说明其所占的比例越大，置信度是规则的可信度，它的值越大，说明两者之间的联系越紧密。通过SPSS Modeler 18.0软件和Apriori算法建模，对高频药物进行关联规则分析，挖掘高频药物之间的关联规律。将置信度设置为100%,以提升度>1为基础，按照系统默认的最大连接数量为80,弱链接设置为5,强链接设置为60,线越粗，其联系越紧密。对潜在药物组合进行挖掘，获得了19个以菟丝子为核心的药对，统计结果如表5所示，高频药物关联关系见图4。

图1 四气分布(频数≥30)   

图2 五味分布(频数≥30)   

图3 归经分布(频数≥30)   

表5 高频药物的关联规则分析频数(≥90)

基于关联规则的菟丝子类中药复方制剂研究，得到核心药对19个，如菟丝子—枸杞子(补阳药—补虚药),菟丝子—丹参(补阳药—活血化瘀药),菟丝子—黄精(补阳药—补阴药),菟丝子—金樱子(补阳药—收涩药),菟丝子—远志(补阳药—安神药),菟丝子—麦冬(补阳药—养阴药),菟丝子—肉桂(补阳药—温里药),菟丝子—续断(补阳药—补虚药),菟丝子—川芎(补阳药—活血化瘀药),菟丝子—党参(补阳药—补气药),菟丝子—地黄(补阳药—清热药), 菟丝子—鹿茸(补阳药—补阳药),菟丝子—何首乌(补阳药—补虚药),菟丝子—人参(补阳药—补气药),菟丝子—补骨脂(补阳药—补虚药),菟丝子—牛膝(补阳药—活血化瘀药),菟丝子—杜仲(补阳药—补虚药),菟丝子—黄芪(补阳药—补气药),菟丝子—当归(补阳药—补血药 )。综上所述，菟丝子在中医临床使用时，常与补虚药、活血化瘀药和补气药等配伍使用。

通过聚类分析法，使用平均联接的谱系图共得到5个聚类组合(见图5)。聚类1:山药(健脾养胃、补肾涩精、润肺止咳)、茯苓(健脾宁心、利水渗湿),说明该类药具有健脾养胃、补肾、润肺等功效；聚类2:熟地黄(养阴填精、补血)、肉苁蓉(补肾助阳、润肠通便),说明该类药具有滋阴补肾、润肠通便等作用；聚类3:当归(润肠通便、调经止痛)、白术(健脾益气、燥湿利水)、黄芪(补气固表、敛疮生肌),说明该类药可治疗敛疮生肌、脾气虚证、气血亏虚等疾病；聚类4:牛膝(补肝强筋、逐瘀通经)、补骨脂(温肾助阳、纳气止泻),说明该类药具有补肾助阳、强筋骨等功效；聚类5:淫羊藿(补肾壮阳、祛风除湿)、人参(健脾益肺、宁心益智、养血生津)、枸杞子(补肾填精、延缓衰老)、五味子(补肾宁神、固表止汗),提示该类药主要用于治疗肝肾不足、腰膝酸软、脾肾虚泻等疾病。

图4 高频药物关联网络图 (频数≥90)  

图5 高频药物聚类图(频数≥90)   

2.4 剂型分布

含菟丝子的方剂剂型种类多样，主要有丸剂、胶囊剂和片剂。其中，丸剂的出现频次为102,占34%,胶囊剂的出现频次为48,占18%,片剂的出现频次为43,占16%,其他统计结果如表6所示。丸剂是中国传统的中药制剂，服用简便、顺应性好、便于携带。胶囊剂、片剂也较多，其具有应用广泛、使用方便、药效持久等优点[8]。

表6 剂型分布

2.5 含菟丝子方剂的主治病分析

根据《中医临床诊疗术语第2部分：证候》的分类标准，对314个含菟丝子饮片方剂的主治病症进行归类统计分析，共涉及14类疾病(见图6)。经过统计分析后发现：含有菟丝子饮片的方剂在中医临床上的应用范围比较广泛，主要集中在肾病类(肾瘅、肾著、肾痈),男性前阴病类(子痈、子岩、血疝、筋疝),症状性病类(发热、抽搐、眩晕),胎、产及其疾病类(假孕、异位妊娠、胎漏)。

图6 含菟丝子方剂的主治疾病分析   

2.6 含菟丝子的方剂治疗不同疾病的核心药物组合分析

2.6.1 肾病类用药聚类分析

使用SPSS Modeler 18.0和SPSS Statistics 18.0软件进行聚类分析，得到肾病类药物之间的关联关系。以含有菟丝子的方剂为研究对象，采用Apriori算法建立模型， 置信度设定为100%,前项数值设置为2,通过关联规则分析得到核心药对6对，分别为菟丝子与熟地黄、枸杞子、肉苁蓉、当归、淫羊藿、茯苓的配伍组合(见表7)。所有药物的提升度都大于1,说明这些药物之间存在良好的相关性。

通过对主治疾病分析发现：在含有菟丝子的方剂中，主治疾病中有99种为肾病类，主要治疗的症状为阳气虚和腰酸痛等。在关联规则的统计分析中，将弱链设定为5,强链设定为100,网络图显示出药物之间的关联规律与联系强度，关联图的颜色越深，说明它们之间的相关性越强，并且在同一时间发生的概率也越大，分析结果如图7所示。

通过对肾病类药物进行聚类分析并对其进行分组，共获得6个聚类(见图8)。聚类1:当归(活血化瘀、调经止痛、润燥滑肠)、人参(大补元气、健脾益肺);聚类2:枸杞子(补肾填精、延缓衰老)、杜仲(补益肝肾、强筋壮骨、调理冲任);聚类3:淫羊藿(补肾阳、祛风除湿、抗抑郁)、锁阳(补肾助阳、润肠通便)、黄芪(补气、解毒排脓、利尿消肿);聚类4:熟地黄(滋阴补血、益精填髓)、肉苁蓉(补肾助阳、强阴益精、润肠通便);聚类5:牛膝(活血化瘀、养肝肾)、补骨脂(补肾助阳、平喘止泻)、何首乌(补肝益肾、养血祛风);聚类6:茯苓(利水渗湿、健脾和胃、养心安神)、山药(利水渗湿、健脾和胃、养心安神)、五味子(收敛固涩、益气生津、补肾宁心)。肾病的治疗应以补益肝肾、健脾为主[9]。因此，在肾系疾病的治疗中，宜选用枸杞子、熟地黄、肉苁蓉与菟丝子配伍使用。

表7 肾病类用药的关联规则分析

图7 肾病类药物关联网络展示图   

2.6.2 男性前阴病类用药聚类分析

采用Apriori算法建模分析，设定置信度为100%,前项数值设定为2,得到男性前阴病类药物关联网络展示图(见图9)。在中医看来，子痈、子岩、囊痈、血疝、脱囊等主要是由于肾虚、肾气不足或气血亏虚等原因所导致的。因此，在临床治疗时，应该以补益肝肾、畅通气血为主要治疗原则[10]。根据与男性前阴疾病相关的高频药物的关联规则，获得3个主要药对，分别是菟丝子与淫羊藿、肉苁蓉、何首乌(见表8)。4个主药是由补阳药物、补虚药物组成，反映了治疗男性前阴病时应以补肾阳虚为主。在此基础上，以淫羊藿、肉苁蓉、何首乌和菟丝子为主要药效物质，为临床上防治阳痿、遗精、早泄等男性前阴疾病提供科学依据。

含菟丝子的方剂中治疗男性前阴病类的有65个，具体治疗的疾病主要有子痈、子岩、血疝和筋疝等。通过SPSS Statistics 27.0软件进行药物聚类分析并对其进行分组，共获得5个聚类(见图10)。聚类1:杜仲(补肝益肾、强筋壮骨、调理冲任)、牛膝(活血化瘀、滋补肝肾);聚类2 :巴戟天(益肾养阳、强筋壮骨、祛风湿)、补骨脂(健脾益肾、平喘)、山药(改善体质、健脾益胃、滋肾益精)、茯苓(利水渗湿、健脾和胃、养心安神);聚类3:熟地黄(养阴填精、补血)、当归(活血止痛、润燥滑肠);聚类4:鹿茸(壮肾阳、益精血、强筋骨)、黄芪(补气、解毒排脓、利尿消肿);聚类5:枸杞子(补肾填精、延缓衰老)、五味子(收敛固涩、益气生津、补肾宁心)。关联规则分析结果如下：含有菟丝子的方剂共有314个，其中65个方剂的主治症为男性前阴病如梦遗、滑精、早泄等，多是由于心肾不交或肾气不固等引起的。

图8 肾病类药物聚类分析图  

图9 男性前阴病类药物关联网络展示图   

表8 男性前阴病类药物关联规则分析

图10 男性前阴病类系统聚类分析图   

2.6.3 高频药物方剂的主成分分析

对含有菟丝子饮片方剂的主成分进行分析，KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)值为0.658(KMO值>0.5表示各变量之间有很大的关联性),高频药物的主成分分析见图11。巴特利特球型检验的近似χ2为610.331(自由度为91),说明各变量之间有很大差异(P<0.001)。这些数据可通过因子分析加以解释(见表9)。对高频药物菟丝子的共同因素进行分析，得到5个共同因素，其累积因子的百分率为57.933%。从图12可以看出，在主成分因子5以后，有一个明显的拐点，所以我们可以判定，主成分因子1、2、3、4、5 (菟丝子、枸杞子、熟地黄、当归、山药)是影响中药质量的重要因素。

表9 5个主成分因子分析表

图11 高频药物主成分分析图   

图12 因子分析碎石图   

3、讨论

菟丝子在临床上有很多用途，收录于《中国药典》2020版中。含菟丝子的方剂主要用于治疗男性阳痿、囊痈、肾虚等病证。采用关联规则的方法，将含菟丝子的方剂中高频率使用的药物，利用Excel软件筛选出菟丝子与丹参、黄精、枸杞子、金樱子配伍，发现菟丝子主要与补虚、收涩等药物配伍。含菟丝子的方剂的制剂种类较多，但以内服的丸剂、胶囊剂、片剂为主，如果配合一些中药，在临床上外用，也可用于治疗白癜风、止痒祛斑等皮肤疾病[11,12]。药物使用频次分析显示，菟丝子方剂中使用频次排名前10的药物是菟丝子、枸杞子、熟地黄、当归、山药、黄芪、茯苓、淫羊藿、五味子、白术，使用频次均大于90。这些药物以补益填精、养阴补血、润肠通便、健脾养胃、补气固表、健脾宁心、补肾壮阳、健脾益气为主，用药比较集中，这为菟丝子治疗糖尿病、骨质疏松、阳痿遗精、肾虚胎漏等病症的临床应用提供了重要依据。

从高频药物关联规则的分析频数中得到菟丝子的用药情况，通过选取高频药物说明联合用药的情况，确保获得的核心组合是常见的。将不同药物组合的个性特点表现出来，能体现菟丝子在不同组合中的共性。通过3组药对比较可知：菟丝子—当归配伍用药，可以起到滋阴补肾的作用，主要用于治疗肾虚引起的头晕、耳鸣等症状；菟丝子—黄芪配伍用药，具有增强免疫力的功效，还可以调节血糖和血脂；菟丝子—杜仲配伍用药，能够起到补肾固精、强健筋骨、补肝明目的作用。从药物的性味、归经等方面来看，菟丝子的药性属于温、平，药味以甘、苦、辛为主，多入肝、脾、肾、心、肺经。甘味药物具有补虚和中的功效，因此可以用甘味来补益心、脾、肺三脏；辛味药物具有向上发散的功效，因此用辛来疏肝；苦味药物具有清热利湿的作用，所以用苦味来清泻肝火。从药效的类别来看，菟丝子主要为补虚、活血化瘀、补气类药物。综上所述，菟丝子以滋补肝肾为主、兼顾心肺，补虚安神、活血化瘀，体现了其补虚协同的作用、虚实兼顾的辩证思路，重视脾胃为后天之本。

基于关联规则的男性前阴病类用药分析，主要有菟丝子—淫羊藿、菟丝子—肉苁蓉、菟丝子—何首乌。如三肾丸含有肉苁蓉、淫羊藿、菟丝子、枸杞子、补骨脂等中药成分，具有补肾益气、温壮元阳的作用。由此推断菟丝子—淫羊藿、菟丝子—肉苁蓉、菟丝子—何首乌配伍使用可增强菟丝子在治疗肾精亏损方面的功效。基于关联规则的肾病类用药分析，主要有菟丝子—茯苓、菟丝子—淫羊藿、菟丝子—当归、菟丝子—肉苁蓉、菟丝子—枸杞子、菟丝子—熟地黄等配伍组合，如杞鹿温肾胶囊含有菟丝子、熟地黄、锁阳、枸杞子、五味子等中药成分，具有温阳补肾的作用。由此推断菟丝子—茯苓、菟丝子—当归、菟丝子—肉苁蓉、菟丝子—枸杞子、菟丝子—淫羊藿、菟丝子—熟地黄配伍使用可增强菟丝子在治疗肾虚方面的功效。本文采用关联分析法，以菟丝子为主要研究对象，对其组方进行相关性分析，探讨其在中药复方中的作用机制。在此基础上，将菟丝子与男性前阴病、肾虚等疾病的用药进行关联规则聚类分析，使其临床应用更加科学、合理，并对菟丝子的药物研制和发展具有一定的借鉴作用。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82374038);青海省“昆仑英才·高端创新创业人才”计划资助项目(3-47);江苏省高校自然科学研究重大项目(21KJA360005);

文章来源:王珊珊,姚洮,许富荣等.基于数据挖掘对中药菟丝子成方制剂用药规律分析[J].北京联合大学学报,2024,38(01):63-73.