菝葜又名“金刚藤”,为百合科植物菝葜Smilax china L.的干燥根茎，具有抗炎镇痛、活血化瘀的作用，其粗提物制剂金刚藤胶囊已在临床用于治疗妇科炎症多年，疗效确切。近年来，国内外学者对菝葜的活性成分及药理作用进行了大量研究，发现菝葜具有非常好的抗炎作用，并发现了多种活性成分，如落新妇苷[1]、黄杞苷[2]、表儿茶素[3]等。课题组前期对菝葜活性部位进行了系统的药效学筛选及活性成分鉴定，发现在慢性盆腔炎模型大鼠中起治疗作用的主要为黄酮类成分[4,5,6,7,8,9],并进一步对其工艺进行优化，得到了黄酮类成分含量达50%以上的菝葜总黄酮。通过单体化合物的分离，确定了菝葜总黄酮中的主要成分为落新妇苷、新落新妇苷、异落新妇苷、新异落新妇苷和黄杞苷。因此，本研究在课题组前期研究的基础上，拟进一步评价菝葜总黄酮对慢性盆腔炎(CPID)模型大鼠的药效作用，通过苯酚胶浆化学烧伤法建立CPID大鼠模型，采用不同剂量的菝葜总黄酮进行干预后，考察大鼠的血液流变学指标、血常规指标、子宫组织病理学检测及子宫组织炎症因子表达水平，以期全面探讨菝葜总黄酮防治CPID模型大鼠疾病进展的药效，为菝葜总黄酮治疗CPID提供实验依据。

1、材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药物

将菝葜根茎粉碎为粗粉，粉碎后的药材用95%乙醇回流提取3次，每次煮沸1 h,提取液过滤合并，减压浓缩至无醇味，得到浓缩液；上大孔树脂进行分离，40%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩；取浓缩液，上聚酰胺柱洗脱液进行分离，收集20%乙醇洗脱液，真空干燥，得到菝葜总黄酮提取物。加蒸馏水溶解，配成含生药量3.24 g/mL的药物溶液。根据说明书，人临床每天用药剂量为6 g,换算成大鼠剂量为0.54 g/kg,相当于8.1 g/kg生药量。高剂量组为临床等效剂量的4倍即32.4 g/kg, 200 g大鼠需给药6.48 g,即需要2 mL含生药量3.24 g/mL的菝葜总黄酮提取物，中剂量及低剂量以含生药量3.24 g/mL的母液依次等倍稀释。菝葜由湖北省中药材公司提供，经南方医科大学中医药学院刘传明教授鉴定为百合科植物菝葜的根茎。金刚藤胶囊由湖北福人药业股份有限公司生产；地塞米松片由广东华南药业集团有限公司生产。

1.1.2 动物

SPF级SD大鼠，雌性，体重180～220 g,由南方医科大学实验动物中心提供[许可证号：SCXK(粤)2011-0015,合格证号：44002100008324]。动物饲养环境室内温度20～24℃,实验期间自由摄食饮水。术前大鼠适应性喂养1周，并于术前24 h禁食、不禁水。动物实验伦理审批号：NFYY-2014-109。

1.1.3 试剂

戊巴比妥钠(德国Merck公司);25%苯酚胶浆(液化苯酚5 mL,西黄耆胶1 g,甘油4 mL,加蒸馏水至20 mL研磨配制);苯酚(广东光华化学厂有限公司);西黄耆胶(上海汉光化学试剂有限公司);甘油(广东光华科技股份有限公司);福尔马林(广州维格斯生物科技有限公司);大鼠白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-4、IL-10酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(美国EBioscienc公司)。

1.1.4 实验仪器

LBY-N6G血液流变分析仪(北京利普生仪器有限公司);HST302型全自动血细胞分析流水线(日本SYSMEX公司);大鼠采血针、釆血管(美国BD公司);RM2135轮转切片机、石蜡包埋机、TP1020生物组织全自动脱水机、HI1220型烤片机、HI1210型摊片机(德国Leica公司);B-480型水浴锅(瑞士BUCHI公司);BSA224S电子分析天平(万分之一精确度，北京赛多利斯科学仪器有限公司);IX71型倒置显微镜(日本Olympus公司);5810R型高速离心机(德国Eppendorf公司);各种微量加样器(德国Eppendorf公司)。

1.2 方法

1.2.1 CPID大鼠模型建立[5]

取SPF级SD雌性大鼠，禁食、不禁水24 h, 3%戊巴比妥钠30 mg/kg静脉麻醉后，剪去下腹正中毛，酒精棉球消毒，于下腹部正中切口1.5 cm,暴露子宫，用1 mL注射器于子宫分岔处进针入子宫腔内，朝右侧方向缓慢推注25%苯酚胶浆0.06 mL制作CPID大鼠模型，左侧子宫不注射作为自身对照。假手术处理大鼠除不注射苯酚胶浆外，其余操作同上。完成后逐层缝合并关闭腹腔，再次用2%碘酊和75%乙醇消毒，放回大鼠饲养笼内。

1.2.2 分组及给药

将造模成功的SD大鼠按随机数字表法分为6组(各10只),分别为：菝葜总黄酮高剂量组[32.4 g/(kg·d),相当于临床等效剂量的4倍]、菝葜总黄酮中剂量组[16.2 g/(kg·d),相当于临床等效剂量的2倍]、菝葜总黄酮低剂量组[8.1 g/(kg·d),相当于临床等效剂量的1倍]、金刚藤胶囊组[16.2 g/(kg·d),相当于临床活性剂量的2倍]、地塞米松组[1.08 mg/(kg·d),相当于临床的活性剂量]、模型对照组(0.9%生理盐水);假手术处理的大鼠按随机数字表法分为2组(各10只),即假手术组(0.9%生理盐水)、本底对照组[32.4 g/(kg·d)]。另外设立空白对照组(10只，0.9%生理盐水)不作任何处理。于造模后第7天开始给药，每天1次，连续给药14 d。

1.2.3 观察指标

(1)于第15天，大鼠麻醉后，腹主动脉采血，采用全自动血细胞分析流水线对大鼠血常规指标白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞数等进行检测；采用血液流变分析仪检测大鼠全血黏度指标。(2)观察大鼠左右侧子宫的形态变化，并取两侧子宫分别称重，计算子宫肿胀率及肿胀抑制率；将右侧造模子宫用生理盐水漂洗去除血污后，分成2份，1份组织浸泡于4%多聚甲醛固定液中，进行苏木精-伊红(HE)染色及Masson染色；另1份组织以-80℃冻存，以备子宫组织匀浆等实验。光学显微镜下观察大鼠子宫切片：根据炎症的病变程度，每项为无(-)、 轻度(+)、中度(++)和重度(+++),分别评分为0、1、2、3分[4,5],观察大鼠子宫炎症细胞浸润情况、内膜充血水肿、上皮细胞增生、上皮细胞变性坏死及腔壁结构改变等，以各组评分之和进行统计学分析。(3)另外取200 mg大鼠子宫组织进行组织匀浆，取上清液进行IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10水平测定。(4)子宫肿胀率=(右侧子宫重量-左侧子宫重量)/左侧子宫重量×100%,肿胀抑制率=(模型组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/模型组平均肿胀率×100%。

1.3 统计学处理

所有数据均采用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以表示。组间病理评分采用Kruskal-Wallis秩和检验进行组间总体差异的比较，两两比较采用2个独立样本的秩和检验，并经Bonfferoni校正。两样本均数比较采用独立样本t检验，完全随机资料的多重比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA),方差齐性采用LSD-t检验，方差不齐则先采用Welch法校正，再用Dennett′s T3检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 菝葜总黄酮对CPID模型大鼠子宫形态的影响

肉眼观察各组大鼠子宫形态(图1),可见模型对照组大鼠右侧子宫末端膨大积水，宫腔内可见黄色脓液或清亮液体、子宫细长、管壁变薄、浆膜面明显肿胀、颜色暗红，盆腔脏器粘连充血严重。菝葜总黄酮各剂量组大鼠子宫充血水肿，与周围结缔组织粘连情况均有不同程度改善。尤其以菝葜总黄酮高剂量组的效果最好，宫腔内未见黄色液体，浆膜面未见明显肿胀，子宫与盆腔结缔组织粘连较轻。而金刚藤胶囊组大鼠子宫水肿的情况并未得到很好改善，并且子宫与盆腔结缔组织粘连。地塞米松组降低了大鼠子宫的充血水肿，但改善子宫粘连的效果不明显，子宫与盆腔结缔组织粘连严重。

图1各组大鼠子宫形态学变化  

2.2 菝葜总黄酮对CPID模型大鼠子宫肿胀率的影响

大鼠子宫注射苯酚胶浆后会引起子宫肿胀度增加。与假手术组、本底对照组比较，模型对照组大鼠子宫肿胀程度明显增高，差异均有统计学意义(P<0.01),菝葜总黄酮各剂量组均能不同程度地降低造模引起的子宫水肿，差异均有统计学意义(P<0.01)。并且菝葜总黄酮各剂量组肿胀抑制率呈剂量依赖关系，尤以菝葜总黄酮中、高剂量组改善肿胀效果最好，并且菝葜总黄酮中剂量组与地塞米松组效果相当，差异无统计学意义(P>0.05),而菝葜总黄酮高剂量组效果要优于地塞米松组与金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1菝葜总黄酮对CPID模型大鼠子宫肿胀率的 影响(n=10)

2.3 菝葜总黄酮对CPID模型大鼠血常规的影响

模型对照组大鼠血液中白细胞数、淋巴细胞数及中性粒细胞数均显著高于假手术组及本底对照组，差异均有统计学意义(P<0.01);与模型对照组比较，菝葜总黄酮各剂量组大鼠血液中的白细胞数显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05),且呈现一定的剂量依赖性；菝葜总黄酮中剂量组白细胞数与地塞米松组及金刚藤胶囊组比较，差异均无统计学意义(P>0.05),菝葜总黄酮高剂量组对白细胞的抑制效果优于地塞米松组及金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.05)。与模型对照组比较，菝葜总黄酮高、中剂量组大鼠血液淋巴细胞数显著降低，差异有统计学意义(P<0.01),且呈现一定的剂量依赖性；菝葜总黄酮高剂量组对淋巴细胞的抑制效果优于地塞米松组及金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.05)。与模型对照组比较，菝葜总黄酮各剂量组大鼠血液中性粒细胞数显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05),且呈现一定的剂量依赖性；菝葜总黄酮低、中剂量组大鼠血液中性粒细胞数与地塞米松组、金刚藤胶囊组比较，差异均无统计学意义(P>0.05),菝葜总黄酮高剂量组对中性粒细胞的抑制效果优于地塞米松组及金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4 菝葜总黄酮对CPID模型大鼠血液流变学的影响

与假手术组、本底对照组比较，模型对照组大鼠各项血液流变学指标均显著升高，差异均有统计学意义(P<0.01),菝葜总黄酮各剂量组均能不同程度地降低CPID模型大鼠的全血黏度，差异均有统计学意义(P<0.05),并且呈剂量依赖关系。金刚藤胶囊组与地塞米松组也能显著降低CPID模型大鼠的血液流变学指标，差异均有统计学意义(P<0.05)。菝葜总黄酮中剂量组降低BGH60与BGH100的效果与地塞米松组及金刚藤胶囊组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。菝葜总黄酮高剂量组降低BGH10与BGH60的效果优于地塞米松组、金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2菝葜总黄酮对CPID模型大鼠血常规的影响

2.5 各组大鼠子宫组织病理学检查结果

HE染色结果表明(图2):假手术组及本底对照组大鼠子宫内膜无充血、水肿，无炎症细胞浸润。模型对照组大鼠子宫内膜充血、水肿，并有大量炎症细胞浸润，以中性粒细胞、浆细胞及淋巴细胞浸润为主。子宫内膜纤维结缔组织增生，部分腺体坏死并被纤维结缔组织填充；菝葜总黄酮各剂量组与模型对照组比较，基本病变情况相同，均可见炎症细胞浸润等症状，但减轻程度明显不同。对子宫组织切片进行病理评分，各组间比较，差异有统计学意义(χ2=230.494,P<0.001),两两比较经Bonferroni校正：与模型对照组比较，菝葜总黄酮各剂量组均能显著改善子宫组织病变症状(减轻子宫充血、水肿，减少炎症细胞浸润，减轻腺体周围纤维结缔组织增生),差异均有统计学意义(P<0.05);菝葜总黄酮各剂量组病理评分与地塞米松组比较，差异均无统计学意义(P>0.05),而菝葜总黄酮高剂量组病理评分明显优于金刚藤胶囊组，差异有统计学意义(P<0.05),但菝葜总黄酮中、低剂量组病理评分与金刚藤胶囊组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3菝葜总黄酮对CPID模型大鼠血液流变学的影响

表4菝葜总黄酮对CPID模型大鼠子宫组织病理 评分的影响(n=10)

Masson染色结果表明(图3):假手术组及本底对照组子宫内膜腺上皮结构清晰，形态正常，无纤维化组织增生。而模型对照组子宫内膜间质及腺上皮周围有大量纤维组织增生。给予不同剂量菝葜总黄酮治疗后，纤维组织增生均有不同程度减轻，其中菝葜总黄酮中、高剂量组效果最好。对子宫Masson染色图片积分光密度(IOD)值进行半定量分析：与模型对照组比较，菝葜总黄酮各剂量组均能显著改善子宫内膜的增生和纤维化情况，差异均有统计学意义(P<0.01),且IOD值呈剂量依赖性降低，菝葜总黄酮中、高剂量组显著优于金刚藤胶囊组、地塞米松组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表5。

图2各组大鼠子宫组织病理学检查结果(HE染色,400×)   

图3各组大鼠子宫组织病理学检查结果(Masson染色,400×)   

2.6 菝葜总黄酮对CPID大鼠子宫组织炎症因子的影响

与假手术组及本底对照组比较，模型对照组大鼠子宫组织IL-1β及IL-6表达水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.01)。菝葜总黄酮高、中剂量组IL-1β及IL-6表达水平均显著低于模型对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),且呈剂量依赖性降低；菝葜总黄酮高剂量组IL-1β及IL-6表达水平显著低于地塞米松组，差异均有统计学意义(P<0.01),但与金刚藤胶囊组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与假手术组及本底对照组比较，模型对照组大鼠子宫组织IL-4及IL-10表达水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。与模型对照组比较，菝葜总黄酮各剂量组均能显著增加抗炎细胞因子IL-4在大鼠子宫组织中的表达水平，差异均有统计学意义(P<0.01),且呈剂量依赖性升高；菝葜总黄酮高剂量组IL-4表达水平显著高于地塞米松组与金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.01),菝葜总黄酮中剂量组IL-4表达水平与地塞米松组及金刚藤胶囊组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。菝葜总黄酮高、中剂量组IL-10表达水平均显著高于模型对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),而菝葜总黄酮低剂量组IL-10表达水平与模型对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05);菝葜总黄酮高剂量组IL-10表达水平显著高于地塞米松组与金刚藤胶囊组，差异均有统计学意义(P<0.01),菝葜总黄酮中剂量组IL-10表达水平与地塞米松组、金刚藤胶囊组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表5各组大鼠子宫组织Masson染色IOD值比较

表6菝葜总黄酮对CPID大鼠子宫组织炎症因子的影响

3、讨 论

CPID由于其病程长、治愈率低、后遗症多和复发率高等临床特点，目前临床缺乏有效的治疗手段与方法。而中医药在治疗妇科疾病方面具有独特优势，金刚藤(亦称菝葜)胶囊，作为单方制剂，在临床治疗CPID方面已使用多年，在抗生素(单用或联用)或其他方法疗效不佳的情况下，仍能显示其良好临床疗效。但是传统中药也有服用剂量大、物质基础不明确的缺点，已成为制约中医药现代化和国际化的“瓶颈”。因此，开发菝葜有效部位制剂，并对其治疗CPID的药效进行考察是实现中药现代化的重要途径。

为排除药物本身对大鼠的影响，本研究设置了本底对照组，给予高剂量的菝葜总黄酮，以观察菝葜总黄酮的安全性。本研究结果表明，本底对照组大鼠的血液学指标、血常规指标及病理切片评分等，均与假手术组无明显差别。这也充分表明了菝葜总黄酮并无明显毒性反应，对本研究中苯酚胶浆造模所引起的各项指标与病理改变均无明显的干扰作用，可以客观反映和评价菝葜总黄酮对CPID模型大鼠的治疗作用。课题组前期也对菝葜活性成分的安全性进行了研究，给予昆明小鼠灌胃给药相当于成人临床用药量64倍的菝葜活性部位14 d,实验小鼠未发生不良反应，提示菝葜有效成分在相当大的治疗剂量范围内是安全的[10]。此外，本研究采用金刚藤胶囊与地塞米松双阳性对照。金刚藤胶囊作为治疗CPID的单方中药制剂，在临床已经使用多年，效果确切。由于CPID多为急性盆腔炎后的无菌性炎症，选用抗生素作为阳性对照并不合适，而目前西药治疗CPID尚无特殊有效的方法，因此，本研究选择了甾体类抗炎药物作为阳性对照药。本研究结果显示，高、中、低剂量的菝葜总黄酮对CPID均有较好的治疗作用，尤其是菝葜总黄酮高剂量组明显优于金刚藤胶囊组及地塞米松组，尽管菝葜总黄酮中剂量组与金刚藤胶囊组相比无统计学差异，但不管是子宫肿胀度还是血常规及血液流变学指标，其绝对值均优于金刚藤胶囊组。菝葜总黄酮低剂量组的效果劣于金刚藤胶囊组，表明尽管黄酮类成分为菝葜治疗CPID的主要活性成分，在治疗CPID中发挥主要作用，但可能存在其他活性成分也参与了CPID治疗的情况。有研究结果表明，菝葜多糖类成分也可降低CPID模型大鼠的全血黏度[11],通过抑制炎症介质分泌、调节细胞免疫功能的作用机制来发挥治疗CPID的作用[12]。提示了单一成分的黄酮类成分可能没有多个部位组成的有效部位群的治疗作用好。因此，后续可以进一步研究开发物质基础明确菝葜多部位群制剂。

在CPID的病变部位常观察到大量的炎症细胞聚集，包括巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞等[13,14,15],同时伴随着各种细胞因子的异常表达。炎症细胞在这些致炎因子及趋化因子的趋化下，进一步产生和分泌更多的致炎因子，最终导致炎症反应的持续与级联放大，最终激活炎症病理性损伤，导致纤维化增生[2]。这也与本研究结果一致，模型对照组大鼠子宫有大量炎症细胞浸润，子宫内膜纤维结缔组织增生，部分腺体坏死并被纤维结缔组织填充；而菝葜总黄酮各剂量组均能显著降低CPID大鼠血液中的白细胞数、淋巴细胞数、中性粒细胞数，减轻大鼠全身炎症反应；并且能显著抑制CPID大鼠子宫组织炎症细胞浸润及胶原增生，改善局部的充血水肿。提示菝葜总黄酮能够通过减轻CPID模型大鼠全身及子宫组织局部炎症反应，抑制胶原增生，从而发挥治疗CPID的作用。

大量研究表明，在CPID及其他女性生殖道感染中，多种炎症因子的表达均有异常，在CPID发病及进展中起关键作用[16,17]。IL-1β及IL-6可以直接激活免疫细胞，激活细胞信号传导通路，扩大炎症反应，形成级联式瀑布效应，加剧炎症进程[18,19]。IL-4及IL-10作为抗炎细胞因子，在免疫功能和炎症过程中具有重要的调节作用。IL-4能抑制辅助性T淋巴细胞1(Th1)的活化及发挥抗炎作用[20],IL-10能下调单核细胞表面主要组织相容性复合体Ⅱ的表达，降低其抗原呈递作用，下调T淋巴细胞活性，抑制炎症细胞的激活、迁移和黏附[21]。在实验性CPID模型大鼠子宫内，IL-1β及IL-6表达水平显著升高[22],IL-4及IL-10表达水平显著降低，而降低IL-1β及IL-6表达水平、升高IL-4及IL-10表达水平能够减轻CPID大鼠炎症反应[23]。而菝葜总黄酮能显著降低子宫组织中致炎细胞因子IL-1β与IL-6的表达水平，升高抗炎细胞因子IL-4、IL-10的表达水平，通过抑制子宫组织致炎细胞因子的表达，升高抗炎细胞因子的表达，从而减轻子宫局部炎症，发挥治疗CPID的作用。而菝葜总黄酮对炎症因子的影响可能与其中的活性成分密切相关。有研究结果显示，菝葜总黄酮含量较多的落新妇苷及黄杞苷均有较好的抗炎作用，其中落新妇苷能抑制活化T淋巴细胞释放穿孔素和颗粒酶，使免疫反应由Th1型转向Th22型，进而通过抑制免疫反应达到抑制炎症的目的[24,25];而黄杞苷能通过核因子κB(NF-κB)及MAPK通路，有效减轻CPID模型大鼠及脂多糖诱导的RAW264.7细胞的炎症反应[2]。这些均说明了菝葜总黄酮在治疗CPID抑制子宫炎症方面具有确切的效果。

近年来，有研究结果发现血流动力学异常也在CPID的发生、发展过程中起重要作用[14]。炎症可以致瘀，又同时是瘀证的表现形式之一。在致炎细胞因子的刺激下，炎症局部可发生血流动力学和流变学改变，可使血流阻力增大，血液流动性降低，最终出现局部血流循环障碍，进一步加重局部组织的炎症损伤。既往研究证实，CPID患者的血浆黏度、全血黏度及红细胞聚集指数等血流动力学指标均有明显异常，血液呈浓、黏、凝、滞状态[26]。而现代药理研究证明，活血化瘀类中药能够改善盆腔局部的微循环和组织营养，降低血液黏度，增强血液流动性，调节合成代谢，促进炎症物质的消散吸收，松解瘢痕粘连[27,28]。本研究结果表明，CPID模型大鼠的各血液流变学指标明显升高，而菝葜总黄酮能使大鼠各血液流变学指标均显著降低，增强血液流动性，较好地改善了CPID大鼠的血液黏度，并且其效果要明显优于金刚藤胶囊、地塞米松。

综上所述，炎症微环境下各种炎症因子对CPID的发生、形成与发展起到关键性作用。而通过调控这些炎症因子的表达，可以达到防治CPID的效果。菝葜总黄酮能够通过抑制炎症反应，减轻组织损伤，延缓CPID的进程，同时抑制子宫内膜胶原增生预防纤维化。本研究为菝葜总黄酮治疗CPID提供科学依据，为进一步开发菝葜有效部分制剂，实现中药现代化提供数据参考。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82004048);广东省中医药局科研项目(20212146);广东省广州市科技局科技计划项目(202102020539);

文章来源:宋路瑶,施婷婷,马云等.菝葜总黄酮对慢性盆腔炎大鼠的保护作用研究[J].现代医药卫生,2024,40(05):727-734+740.