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慢性髓系白血病无治疗缓解的研究进展

2021-11-11 205 上传者：管理员

摘要：酪氨酸激酶抑制剂可使慢性髓系白血病(CML)患者预后得到较大改善,大部分慢性CML患者的预期寿命与正常人相近,但长期使用酪氨酸激酶抑制剂引发的不良事件严重影响患者生活质量。部分获得深度分子反应、未观察到疾病复发的CML患者停用酪氨酸激酶抑制剂是安全可行的,并可维持无治疗缓解。因此,成功实现无治疗缓解已成为CML治疗的主要目标。本文就CML患者停用酪氨酸激酶抑制剂的临床试验、成功实现无治疗缓解的影响因素、无治疗缓解的潜在问题及停药后监测方案和技术的研究进展作一综述。

关键词：
不良反应
分子复发
慢性髓系白血病
无治疗缓解
酪氨酸激酶抑制剂
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慢性髓系白血病(CML)约占成人白血病的15%,大部分患者初诊为CML时处于慢性期，发病3～5年CML可进展到加速期和急变期，严重影响患者生存及预后[1]。酪氨酸酶抑制剂(TKI)的问世改变了CML的治疗方式，使CML成为一种可通过长期使用TKI来控制的慢性疾病。多数CML患者可经合理的TKI治疗达到并维持深度分子学反应(DMR),预期寿命与正常人群相近[2]。TKI通过与CML细胞酪氨酸激酶受体特异位点结合发挥作用，而由于静止期白血病干细胞对TKI不敏感，多数患者需终身口服TKI[3,4]。但TKI长期使用可引起多种不良反应，严重影响患者生活质量。一代TKI伊马替尼常见的不良反应是液体潴留、胃肠道症状和疲劳[5,6]。二代TKI达沙替尼较一代TKI更快、更深地诱导CML患者缓解，但胸膜及肺毒性限制了其在有胸膜和肺部疾病史患者中的使用；尼洛替尼具有心血管毒性，有冠心病、脑血管事件或外周动脉阻塞性疾病史的患者禁用[7]。研究[8]显示，CML患者中，部分达到稳定DMR的患者可成功停药，并长时间维持无治疗缓解(treatment-freeremission,TFR),但机制目前尚不清晰。本文就CML患者停用TKI的临床试验、成功实现TFR的影响因素、TFR的潜在问题及停药后监测方案和技术的研究进展综述如下。

1、停用TKI的临床试验

从2004年开始陆续出现了CML患者由于各种原因停止TKI治疗，但CML未复发的相关报道。多项临床研究观察了CML患者在白血病未复发的情况下停用伊马替尼治疗(中位治疗时间均>3年)的TFR率。STIM研究[9]显示，CML患者停药12个月时TFR率为41%;TWISTER研究[10]显示，CML患者停药24个月时TFR率为47.1%;STIM1研究[11]显示，CML患者停药60个月时TFR率为38%。其中STIM及STIM1研究将复发定义为分子学复发即BCR/ABL融合基因阳性，而TWISTER研究将复发定义为主要分子学反应(majormolecularreaction,MMR)(国际标准化BCR/ABL融合基因转录本水平≤0.1%)丧失。上述研究结果提示，在未观察到临床CML复发的情况下停用TKI治疗并维持TFR是有可能的[12]。

第二代TKI(达沙替尼或尼洛替尼)停用后维持TFR也有相关报道。DADI研究[13]显示，在达沙替尼治疗期间，CML患者显现出了更持久的DMR且停药12个月时TFR率为48%。ENESTfreedom[14]是首次评估停用尼洛替尼后患者TFR的前瞻性研究，研究对象为接受尼洛替尼一线治疗的CML患者，停药标准为至少有2年稳定的分子学反应(molecularreaction,MR)4.5(国际标准化BCR/ABL融合基因转录本水平≤0.0032%),中位治疗时间为43.5个月，其中190例达到停药标准的患者停药24个月时TFR率为48.9%。ENESTop研究[15]纳入163例接受TKI治疗至少3年(尼洛替尼二线治疗至少2年)的CML患者，其中126例成功停用尼洛替尼，24个月时TFR率为53%,73%的患者在停用尼洛替尼12个月后未出现MMR丧失，表明二代TKI用于CML二线治疗时停药可行。EURO-SKI研究[8]纳入755例TKI治疗至少3年且DMR>1年或MR4.0(国际标准化BCR/ABL融合基因转录本水平≤0.01%)>1年的CML患者，中位治疗时间为7.7年，停药前MR4.0的中位治疗时间为4.7年，24个月时TFR率为50%,36个月时TFR率为49%。上述研究提示，部分CML患者停止TKI治疗是可行的，有望实现TFR。

2、成功实现TFR的影响因素

随着越来越多停用TKI临床试验的进行，TFR已成为CML的最终治疗目标之一。抗肿瘤相关免疫及HLA基因多态性可能是CML患者成功实现TFR的影响因素。

2.1 自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞

Irani等[16]研究发现，TFR的CML患者血液中NK细胞数量及NK细胞激活性受体表达均增加，同时Foxp3+调节性T细胞和单核髓源性抑制细胞(monocyticmyeloid-derivedsuppressorcells,Mo-MDSCs)表达减少。Ilander等[17]将CML患者分为早期复发组、晚期复发组及TFR组，发现TFR组患者血液中NK细胞数量明显高于早期复发组及晚期复发组，尤其是CD56dimNK细胞亚群比例较高。CD56dimNK细胞主要发挥细胞毒作用，较CD56brightNK细胞亚群具有更强的肿瘤杀伤活性。IMMUNOSTIM[18]和EURO-SKI研究[8]显示，NK细胞激活性受体表达增加与成功实现TFR相关，认为NK细胞活化和细胞毒性增强可加强TFR患者残余白血病细胞的清除或抑制。

2.2 先天性CD8+T细胞

先天性CD8+T细胞是一种类记忆CD8+T细胞亚群，细胞表面存在杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killercellimmunoglobulin-likereceptor,KIR)和NK细胞受体2A标志物，可高表达转录因子Eomes、穿孔素，发挥细胞毒作用[4]。CML慢性期患者血液中先天性CD8+T细胞与NK细胞数量明显减少，功能明显降低，停用TKI后维持TFR>2年者血液中先天性CD8+T细胞占总CD8+淋巴细胞比率较正在接受TKI治疗者增加3倍[4]。Cayssials等[4]研究发现，停用TKI后维持TFR>2年者Eomes(+)先天性CD8+T细胞比率明显高于正在接受TKI治疗者及健康对照者，且与NK细胞呈正相关，认为Eomes(+)先天性CD8+T细胞在维持TFR中发挥重要作用，并与NK细胞间存在相互作用及功能联系，CML患者维持TFR与先天性CD8+T细胞数量增加相关。此外，停用TKI后维持TFR>2年者血液中NK细胞比率与先天性CD8+T细胞比率呈显著正相关，提示这些淋巴细胞群中各亚群所占比例可能与成功停用TKI有关[4]。

2.3 HLA基因多态性

研究[9,12,19]发现，约40%～60%在TFR治疗期间获得持久DMR的患者在停用TKI后可实现持续的分子缓解，KIR和HLA等位基因多态性与CML慢性期患者达到DMR有关；二代测序显示KIR和HLA存在丰富的等位基因多态性，可影响NK细胞活性。Ureshino等[19]对76例患者进行DNA测序，评估了KIR、HLA基因多态性与TFR的关系，结果发现男性及HLA-A*02:01、HLA-A*24:02或HLA-A*11:01基因型与CML慢性期患者TFR相关，KIR3DL1*h基因型与HLA-Bw4-80I基因型患者的KIR与HLA配体结合作用更强，此类患者TFR率高于其他基因型患者。此外，纯合子(HLA-A*02:01、HLA-A*24:02或HLA-A*11:01)个体比杂合子个体MR的概率更低，表明HLA-A基因杂合度的高低可能与CML患者TFR有关[19]。HLA-A*02:01、HLA-A*24:02及HLA-A*11:01基因型可促进CML患者体内HLA限制性细胞毒性T细胞扩增，其介导的细胞免疫在停止TKI治疗后可长期维持免疫应答，有利于实现TFR[20]。

2.4 其他因素

研究[21]显示，CD4+T细胞计数低、BCR/ABL融合基因转录水平低、初始BCR/ABL融合基因转录水平下降迅速、BCR/ABL融合基因e14a2亚型、TKI治疗时间长、DMR持续时间长、Sokal评分低以及TKI治疗前使用过干扰素等因素均与成功实现TFR相关。此外，高水平的CD86+浆细胞样树突状细胞可能与CML停药后复发有关，而低水平的CD86+浆细胞样树突状细胞则可能与TFR有关[21],但具体机制有待进一步研究证实。

3、TFR的潜在问题

尽管多项临床研究显示停用TKI维持TFR对部分CML患者来说是可行的，但TKI停药实施过程中的潜在问题却不容忽视。

3.1 患者意愿

一项单中心队列研究结果[22]显示，仅42%的患者愿意尝试停用TKI,而希望继续维持TKI治疗者却高达34%,不愿意尝试停用TKI的患者中大部分是担心疾病复发。有研究[23]显示，对于符合TFR条件的CML患者，如果主治医生推荐并向其介绍有关停用TKI的风险评估及维持TFR可能性的信息，多数DMR患者愿意尝试停药。因此，对停用TKI及TFR的认识程度直接关系到患者的选择。

3.2 戒断综合征

TKI停药停药后数周至数月内有可能发生戒断综合征，包括弥漫性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、瘙痒等。Ross等[23]研究显示，有34%的患者在TFR期间出现肌肉骨骼疼痛。NILSt研究[24]中约10%的患者出现了肌肉骨骼疼痛。ENESTop研究[15]在TFR期间观察到42%的患者出现肌肉疼痛、四肢疼痛、关节痛、骨痛、脊柱痛等不良事件。有学者[25]认为戒断综合征可能是TKI的脱靶效应(TKI与酪氨酸激酶受体以外的靶点产生作用)引起的。戒断综合征的症状可能持续数月，但通常为自限性，多数患者可不用药或给予非甾体抗炎药改善症状[17],但少数症状较重影响生活质量者需要应用肾上腺皮质激素类药物治疗[14,23]。

3.3 分子学复发

分子学复发可能是患者考虑是否停用TKI的一个重要因素。有研究[26]将分子学复发定义为实时荧光定量PCR法连续检测同一CML患者2个血液样本BCR/ABL融合基因均为阳性，结果显示50%的患者在停药前5个月内出现了分子学复发。STIM1研究[11]纳入100例至少2年检测不到微小残留病灶的CML慢性期患者，其中61例在中位2.5个月后出现早期分子学复发，累积复发率为60%。TWISTER研究[10]发现，大部分CML患者复发发生于停药后4个月内。有研究[27]报道了1例患者停药后MMR丧失，由CML转变为急性淋巴细胞白血病。此外，较少有CML患者停药后快速进入急变期的报道。因此，CML患者停药后复发主要发生于早期即6个月内，但仍有15%的患者在停药后6年出现晚期复发，尽管复发后经治疗可尝试第2次停药，但成功率较低[21]。

4、停药后监测

4.1 监测方案

由于CML复发主要发生在停用TKI后的前6个月，对尝试停药者，停药早期的复发监测有重要意义。有研究[28]对尝试停药者采用4种监测方案：(1)美国国家综合癌症网络建议的方案，即停用TKI后每个月对BCR/ABL融合基因进行监测，持续12个月；(2)每个月监测1次，持续6个月，之后每2个月监测1次；(3)每2个月监测1次，持续6个月，之后每3个月监测1次；(4)每3个月监测1次。结果发现，第(3)种方案在减少监测次数和缩短复发后重新开始TKI治疗的时间之间达到了最佳平衡。因此，对尝试停药的患者选择“每2个月监测1次，持续6个月，之后每3个月监测1次”的监测方案可能较为合理。

4.2 监测技术

美国国家综合癌症网络和欧洲白血病网推荐采用实时荧光定量PCR法定期监测BCR/ABL融合基因转录本水平[12]。但部分患者体内白血病细胞数量较少，实际结果可能低于标准实时荧光定量PCR法的检测限度，无法及时监测CML复发[12]。因此需要寻找更加灵敏的检测方法。液滴数字PCR法可从107个细胞中检测出单个BCR/ABL融合基因阳性细胞。有研究[12]采用实时定量荧光PCR法和液滴数字PCR法监测13例CML患者停用TKI前后BCR/ABL融合基因转录本水平，结果显示液滴数字PCR法6个月的阳性检出率高于实时荧光定量PCR法，检出阳性的时间较实时荧光定量PCR法平均提前2.98个月，表明液滴数字PCR法在监测微小残留病灶方面较实时荧光定量PCR法更敏感。因此，对停用TKI的患者，采用液滴数字PCR法监测前6个月BCR/ABL融合基因转录本，可能更易及时发现复发，有利于调整治疗方案，改善预后。

5、结语

TKI的应用及TFR的成功实现为CML患者的长期生存提供了可能。多项临床研究证实了TFR的可行性和安全性，对TKI治疗3年以上并维持DMR的患者可尝试停药。目前，CML患者停用TKI还有诸多问题有待解决，如停药时机选择、目标人群确定、TFR有效持续时间、MR早期监测及二次停药等。随着对CML-TFR的深入研究，未来将会有更多CML患者实现真正停药。

参考文献:

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文章来源：李永乐,杨立莹,于冬旭,杨东光.慢性髓系白血病无治疗缓解的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(11):1140-1143.