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氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者的疗效及安全性分析

2024-01-29 528 上传者：管理员

摘要：目的：探讨国产新药甲磺酸氟马替尼对初诊慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的临床疗效及安全性。方法：收集2020年3月1日至2022年3月31日西南医科大学附属医院血液内科收治的32例成人初诊未经过除羟基脲外其他任何抗CML治疗的CML-CP患者，给予甲磺酸氟马替尼600 mg,1/d，口服，评估治疗3、6、12个月时患者的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果：治疗≥3个月的患者31例，治疗≥6个月的患者24例，治疗≥12个月的患者14例。治疗3个月时，31例患者中30例获得完全血液学反应(CHR);24例患者进行了细胞遗传学检测，获得主要遗传学反应(MCyR)22例，其中21例获得完全细胞遗传学反应(CCyR);25例患者进行了分子学检测，BCR-ABLIS≤10%的患者22例，其中10例BCR-ABLIS≤0.1%,6例BCR-ABLIS≤0.01%。治疗6个月时，24例患者中23例获得CHR;17例进行了细胞遗传学检测，全部获得CCy R;23例进行了分子学检测的患者中20例BCR-ABLIS≤1%，其中16例BCR-ABLIS≤0.1%,12例BCR-ABLIS≤0.01%。治疗12个月时，14例患者全部获得CHR和CCy R;10例BCR-ABLIS≤0.1%，其中9例BCR-ABLIS≤0.01%。Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血发生率分别为13.3%、20.0%和3.3%，有1例患者因氟马替尼治疗1月内发生严重而持久的血液学不良反应而停药。主要的非血液学不良反应依次为肝功能异常(20.0%)、腹泻(10.0%)、骨关节疼痛(10.0%)、肌肉痉挛(6.7%)、皮疹(6.7%)、肾功能损害(6.7%)、恶心(3.3%)，多为Ⅰ-Ⅱ级，无患者发生Ⅳ级非血液学不良反应。无药物毒性相关性死亡。结论：国产新药甲磺酸氟马替尼一线治疗初诊CML-CP能够使患者早期、快速获得深层分子学反应和细胞遗传学反应，且安全性良好。

关键词：
TKI
临床疗效
慢性髓性白血病
氟马替尼
深层分子学反应
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随着一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）伊马替尼的上市，慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia,CML）患者的长期生存得到明显改善，10年总体生存（overall survival,OS）率达83.3%[1]。二代TKI尼洛替尼、达沙替尼一线治疗CML能获得更快、更深的分子学反应，但二代TKI独有的不良反应如胸腔积液、心脏毒性限制了其临床应用。甲磺酸氟马替尼作为我国自主研发的新上市的二代TKI,2019年11月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于一线治疗新诊断慢性髓性白血病慢性期（CML in chronic phase,CML-CP）患者[2]。目前，国内尚缺乏真实世界应用氟马替尼治疗CML-CP患者的报道。现将本中心应用氟马替尼治疗32例初治CML-CP患者的临床疗效及安全性报道如下，为CML-CP患者的临床用药提供参考。

一、病例和方法

病例资料

本研究纳入2020年3月1日至2022年3月31日西南医科大学附属医院血液内科收治的32例成人初诊CML-CP患者，其中男性16例，女性16例，中位年龄46(24-76）岁。所有患者均经骨髓细胞学检查、染色体核型分析和BCR-ABL融合基因检测确诊为CML-CP，除羟基脲外未接受其他抗CML治疗，服用氟马替尼时间≥3个月。所有患者均自愿选择国产甲磺酸氟马替尼，并签署知情同意书。参照NCCN发布的CML诊疗指南[3]及中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南[2]对患者进行治疗及疗效监测。入组患者初诊时的临床基线特征见表1。

治疗方案

所有患者均给予国产甲磺酸氟马替尼600 mg,1/d，空腹口服。治疗期间严密监测患者的药物不良反应、耐受性及血象变化，酌情给予辅助治疗、调整剂量或暂时停药。开始治疗后，前3个月每周检测血常规，每2周检测生化；治疗3个月后，每个月检测血常规。初诊时、治疗3个月后行骨髓细胞学检查，后续根据情况复查骨髓细胞学。初诊时和治疗的第3、6、12个月进行血液学、细胞遗传学及分子学反应评价。骨髓染色体检查采用G显带法；分子学反应采用实时定量RT-PCR法检测BCR-ABL融合基因转录本水平。

疗效评价及标准

疗效判断和治疗反应参照NCCN发布的CML诊疗指南2021年第2版标准[3]。

完全血液学反应（complete hematologic response,CHR）外周血白细胞数<10×109/L，血小板数<450×109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%；无疾病的症状或体征，可触及的脾肿大已消失。

细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response,CCy R）：无Ph+染色体中期分裂相；部分细胞遗传学反应（partial cytogenetic response,PCy R）：可见1%-35%的Ph+染色体中期分裂相；主要细胞遗传学反应（major cytogenetic response,MCy R）：可见0%-35%的Ph+染色体中期分裂相（即PCy R+CCy R）；次要细胞遗传学反应（minor Cy R）：大于35%-65%的Ph+染色体中期分裂相。

分子学反应早期分子生物学缓解（early molecular response,EMR）：第3、6个月BCR-ABLIS≤10%；主要分子生物学缓解（major molecular response,MMR):BCR-ABLIS≤0.1%或较基线水平下降≥3-log；深层分子学反应（deep molecular response,DMR）/MR4.0:BCR-ABLIS≤0.01%。

安全性评估

依据美国国家癌症研究所（NCI）制定的常见不良反应标准CTCAE 4.03版本进行不良反应的分级。

随访

通过电话、门诊或者住院复查方式随访，随访截止日期为2022年6月20日，无失访病例，中位随访时间为23.5(3-27）个月。

统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。数据主要采用描述性统计，连续变量采用中位数和范围表示，分类变量采用例数和百分比表示。

二、结果

临床疗效

3个月治疗反应治疗≥3个月的患者共31例，31例患者均在治疗3个月时进行了血液学检测，其中30例获得CHR。24例患者在治疗满3个月时进行了细胞遗传学检查，22例获得MCy R，其中21例达到CCy R。25例患者在治疗3个月时进行了BCR-ABL水平检测，3例患者BCR-ABLIS>10%,22例BCR-ABLIS≤10%，达到MMR的患者10例（表2）。6个月治疗反应治疗≥6个月的患者共24例，其中23例达到CHR。17例患者进行了细胞遗传学检查，全部达到CCyR。23例患者进行了BCR-ABL转录本水平检测，BCR-ABLIS>1%-≤10%和>10%的患者分别有2例和1例，20例患者BCR-ABLIS≤1%，达到MMR的患者16例（表2）。

12个月治疗反应治疗≥12个月的患者共14例，所有患者均获得CHR和CCy R。14例患者均进行了BCR-ABL转录本水平检测，其中有10例患者BCR-ABLIS≤0.1%,4例患者BCR-ABLIS>0.1%-≤1%（表2）。

安全性评估

30例患者进行了药物不良反应评估。

血液学不良反应4例患者发生≥Ⅲ级白细胞减少，其中2例为Ⅳ级白细胞减少；6例患者发生≥Ⅲ级血小板减少，其中4例为Ⅳ级血小板减少；1例患者发生Ⅳ级贫血（表3）。根据病情给予粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素和输血治疗，同时短暂停药后，大部分患者的血液学不良反应得到控制。

非血液学不良反应本研究中主要的非血液学不良反应依次为肝功能异常、腹泻、骨关节疼痛、肌肉痉挛、皮疹、肾功能损害、恶心，多为Ⅰ-Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见，仅1例患者发生Ⅲ级转氨酶升高，给予短暂停药以及保肝治疗后肝功能逐渐恢复，随后恢复原剂量治疗。无患者发生Ⅳ级非血液学不良反应，无药物毒性相关死亡（表3）。

减量与停药

患者开始氟马替尼治疗后，停药或减量多数发生于治疗3个月内。截至治疗3个月时，共8例患者因不良反应短暂停药，1例患者因为严重而持久的血细胞减少而彻底停药，3例患者因不良反应减量至400mg/d。

疾病进展与生存

随访截止时，无患者死亡或疾病进展。

三、讨论

CML是血液系统的一种慢性骨髓增殖性肿瘤，9号和22号染色体易位产生的BCR-ABL融合基因引起骨髓造血干细胞恶性增殖，导致CML的发生。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）前时代，CML的治疗主要采用羟基脲、干扰素等。TKI的问世极大地提高了CML患者的预后，使得大多数患者的预期寿命接近健康人群。异基因造血干细胞移植受限于供者来源、患者年龄、移植物抗宿主病、经济压力等问题，目前已退居三线。目前，获得CFDA批准用于一线治疗CML-CP患者的药物有一代TKI伊马替尼、二代TKI尼洛替尼和氟马替尼，达沙替尼尚未获得CFDA批准用于一线治疗CML-CP患者。临床上TKI的选择主要基于患者的年龄、合并症、脏器功能、药物不良反应、危险度分层以及经济因素综合考虑。CML患者对TKI的治疗反应与其远期预后密切相关。根据2013年及2020年欧洲白血病网（ELN)CML管理专家组推荐[4,5]，应用TKI治疗新诊断CML-CP患者的最佳治疗反应为：3个月时达到MCy R和（或）BCR-ABLIS≤10%;6个月时达到CCy R和（或）BCR-ABLIS≤1%;12个月时BCR-ABLIS≤0.1%。本研究用氟马替尼一线治疗初诊CML-CP患者，3个月时MCy R率为91.7%(22/24),BCR-ABLIS≤10%的患者比例为88.0%(22/25);6个月时CCy R率为100%(17/17),BCR-ABLIS≤1%的患者比例为86.9%(20/23);12个月时BCR-ABLIS≤0.1%的患者比例为71.4%(10/14）。

对于尼洛替尼和达沙替尼治疗CML-CP患者3、6、12个月时的分子学反应国内外早有研究报道，并且相关研究发现，3个月时EMR的获得可预测新诊断CML-CP患者的临床结局，例如，Hughes等[6]研究发现，在应用尼洛替尼治疗的518例新诊断CML-CP患者中，3个月时BCR-ABLIS≤10%的患者比例为89%-91%,3个月时达到EMR的患者深层分子学反应率、PFS和OS均优于未达到EMR的患者；Wang等[7]研究报道了尼洛替尼治疗134例CML-CP患者，3个月EMR率为82.0%,12个月时MMR率为52.2%;Cortes等[8]用达沙替尼治疗259例新诊断CML-CP患者，3个月EMR率达84%，获得EMR的患者5年CCy R率、MMR率、MR4.5率、PFS率和OS率均优于未获得EMR的患者；张晶晶等[9]报道，尼洛替尼治疗32例初发CML-CP患者，6个月时71.88%的患者BCR-ABLIS≤1%。在上述ENESTndchina和DASISION研究中，尼洛替尼和达沙替尼一线治疗CML-CP患者12个月时MMR率分别为52.2%和46%[7,8]。本研究纳入病例均为新诊断CML-CP患者，Sokal评分中低危患者比例和上述研究相近，氟马替尼治疗CML-CP患者3个月时的EMR率与上述研究中的尼洛替尼、达沙替尼治疗组相当，6个月时分子学反应率与上述研究中的尼洛替尼组接近，12个月时的分子学反应率高于上述研究中的尼洛替尼组和达沙替尼组，但由于病例数相对较少，有待扩大样本量进一步验证。

本研究结果显示，部分接受氟马替尼一线治疗的CML-CP患者能够快速达到MMR,3个月的MMR率为40.0%,6个月时达到69.6%。与既往国内外发表的尼洛替尼和达沙替尼的研究数据相比，氟马替尼的早期分子学反应率高于尼洛替尼和达沙替尼。国外文献报道，达沙替尼治疗CML-CP患者3个月和6个月时MMR率分别为8%、27%[10]，尼洛替尼治疗3个月和6个月时的MMR率分别为5%-9%、30%-33%[11]。王雅云等[12]报道，达沙替尼治疗CML-CP患者3、6个月时MMR率分别为11%、27%，尼洛替尼治疗3、6个月时MMR率分别为9%、29%。推测氟马替尼早期分子学反应率高于尼洛替尼和达沙替尼的原因可能有以下两方面：(1)氟马替尼作为一种新型二代TKI，分子结构上经过改造，用吡啶环取代苯环，并导入三氟甲基，从而增强氟马替尼与BCR-ABL激酶结合的稳定性和结合力[13];(2)中国CML患者对氟马替尼敏感性高，但需要进一步深入研究。

本研究还观察到氟马替尼治疗CML-CP患者3、6、12个月时分别有24%、52.2%、64.3%的患者达到MR4.0。Zhang等[14]在一项Ⅲ期、随机对照比较氟马替尼和伊马替尼治疗CML-CP患者的临床研究中报道，氟马替尼治疗196例新诊断CML-CP患者，治疗6、9、12个月时达MR4.0的患者比例分别为8.7%,16.8%,23.0%。本研究中MR4.0率优于上述氟马替尼Ⅲ期临床FESTnd研究数据，分析原因可能与样本量相对较小、部分患者因依从性差未复查分子学反应对结果造成的偏倚有关，需增加病例数进一步研究。

本研究中位随访23.5(3-27）个月，无患者进展至加速期或急变期及死亡。Ⅲ级白细胞减少和血小板减少发生率分别为6.7%和6.7%，Ⅳ级白细胞减少和血小板减少发生率分别为6.7%和13.3%，仅1例患者发生严重且持续的血液学不良反应导致停药；主要的非血液学不良反应依次为肝功能异常、腹泻、骨关节疼痛、肌肉痉挛、皮疹、肾功能损害、恶心，多为Ⅰ-Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见，仅1例患者发生Ⅲ级转氨酶升高，给予短暂停药以及保肝治疗后肝功能逐渐恢复，无患者出现Ⅳ级非血液学不良反应，显示氟马替尼一线治疗初诊CML-CP患者安全性良好。

本研究的不足：(1)本研究为回顾性研究；(2)由于氟马替尼在国内上市时间较短，本研究纳入的病例数相对较少，且随访时间相对较短，生存期数据不足；(3)部分患者因依从性差或经济原因未按时复查，可能会对结果造成一定影响。以后将扩大病例数、开展前瞻性研究并进行长期观察随访，以验证氟马替尼的远期疗效和安全性。

综上，本研究结果初步显示，氟马替尼一线治疗初诊CML-CP能够使患者早期、快速获得深层分子学反应和细胞遗传学反应，且安全性良好，可以作为年轻、Sokal中高危、有停药意愿患者的治疗选择。

参考文献:

[2]中华医学会血液学分会.慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版).中华血液学杂志,2020,41(5):353-364.

[9]张晶晶,杨丽葭,朱雨,等.伊马替尼或尼洛替尼一线治疗老年慢性髓系白血病慢性期患者疗效及安全性分析.南京医科大学学报(自然科学版),2019,39(8):1197-1201.

[12]王雅云,赵洪国,崔中光,等.达沙替尼､尼洛替尼及伊马替尼治疗新诊断慢性髓系白血病慢性期3年临床观察.中国实验血液学杂志,2015,23(2):356-363.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(81450030);四川省科技成果转化重大培育项目(14CZ0017);

文章来源:李琴,景莉,吴鹏强等.氟马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者的临床疗效及安全性分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(01):14-19.