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维奈克拉与阿扎胞苷初治成人急性髓系白血病中临床研究

2024-07-29 186 上传者：管理员

摘要：目的:评价维奈克拉联合阿扎胞苷化疗方案治疗初治成人急性髓系白血病患者的疗效及不良反应。方法:回顾性分析井冈山大学附属医院血液内科2020年1月至2022年12月收治的48例初治成人急性髓系白血病患者，其中26例接受维奈克拉联合阿扎胞苷化疗(观察组),22例接受柔红霉素+阿糖胞苷化疗(对照组),对比两组之间完全缓解率、客观缓解率、无进展生存期、总生存期及不良反应的差异。结果:两组患者在治疗前的年龄、性别比、三系血细胞绝对值及骨髓原始细胞比例均无明显统计学差异(P>0.05)。观察组的完全缓解率及客观缓解率均明显高于对照组(P<0.05);两组患者治疗后骨髓抑制、粒细胞缺乏、继发感染、黏膜损害、肝肾损害、心脏毒性、胃肠道毒性等不良反应反生率均无显著差异(P>0.05)。观察组的中位PFS及中位OS均显著优于对照组(P<0.05)。结论:维奈克拉联合阿扎胞苷在初治成人急性髓系白血病中的缓解率高于常规化疗，维奈克拉联合阿扎胞苷化疗能够减少血液系统及非血液系统相关副反应的基础上延长患者缓解期及生存期。

关键词：
化疗药物
急性髓系白血病
维奈克拉
蒽环类抗生素
阿扎胞苷
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急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病，长期生存率低、复发率高，且复发后常对既往使用的化疗药物产生耐药性[1]。在过去的四十余年，急性髓系白血病的标准诱导治疗方案一直是以蒽环类抗生素联合阿糖胞苷组成的“3+7”化疗方案为主，但“3+7”化疗方案疗效结果不太理想，在年龄<60岁的患者人群中5年生存率为30%-35%[2],而在年龄>60岁的患者人群中5年生存率仅为10%-15%[3]。因此，基于AML的发病和耐药分子开发更有效的分子靶向药物是提高AML患者临床疗效的关键突破点[4]。自2017年以来，已陆续有近10种药物获批用于AML的各种适应症，随着新型药物被纳入传统的AML化疗中，针对AML的各种疗法正在迅速发展，所有AML亚型的治疗结果都在改善[5],其中包括几种靶向疗法，如维奈克拉、FLT3抑制剂、IDH抑制剂等[6]。维奈克拉是一种口服高选择性BCL-2抑制剂，它通过特异性地结合并抑制BCL-2蛋白，从而破坏细胞内促生存信号传导并诱导细胞凋亡，已在AML的治疗中显示出抗肿瘤活性[7-8]。本研究纳入2020年1月-2022年12月本院收治的初治成人AML 48例，现就其临床特点、临床疗效及预后进行总结，并对比使用维奈克拉联合阿扎胞苷化疗与常规“3+7”化疗的患者的疗效及不良反应的差异。

1、材料和方法

病例

选择2020年1月至2022年12月在井冈山大学附属医院血液科住院的48例初治AML患者，均根据WHO 2016造血和淋巴组织肿瘤分类标准[9]进行诊断和分型，所有患者均经过细胞形态学、免疫学、遗传学及分子生物学检查确诊。根据诱导化疗方案将患者分为2组：维奈克拉联合阿扎胞苷化疗(观察组)和柔红霉素+阿糖胞苷化疗(对照组)。研究组26例，男性16例，女性10例，中位年龄65.5(24-80)岁；对照组22例，男性8例，女性14例，中位年龄67.5(24-89)岁。所有患者经心电图、B超、X线及生化检查排除有严重的心、肺、肝、肾等重要脏器功能异常，并在治疗前告知病情及可能出现的副作用，签署知情同意书。

检测方法

骨髓和外周血涂片采用瑞氏-姬姆萨染色，同时进行过氧化物酶(POX)、中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)染色。采用直接法或短期细胞培养法制备染色体标本，采用G显带技术或荧光原位杂交技术(FISH)进行核型分析。使用流式细胞仪进行细胞表面免疫标记检测，所用单抗包括T系：CD3、CD5、CD7;B系：CD79a、CyIgM、CD22、CD10、CD19、CD20、TDT;髓系：CyMPO、CD13、CD33、CD64;造血干/祖细胞：CD34、HLA-DR,阳性标准为荧光细胞≥20%。

治疗方案

诱导化疗观察组采用维奈克拉+阿扎胞苷治疗，阿扎胞苷75 mg/m2d 1-7,维奈克拉100 mg d 1、200 mg d 2、400 mg d 3-28;对照组采用柔红霉素+阿糖胞苷治疗，柔红霉素45 mg/m2d 1-3,阿糖胞苷100 mg/m2d 1-7,年龄在75岁以上患者剂量酌情减低。

巩固化疗观察组继续采取维奈克拉+阿扎胞苷化疗方案巩固化疗，阿扎胞苷75 mg/m2d 1-7,维奈克拉100 mg d 1、200 mg d 2、400 mg d 3-28,一共巩固4个疗程；对照组采取中剂量阿糖胞苷进行巩固化疗，阿糖胞苷1-2 g/m2、q12h、d 1-3,一共巩固4个疗程。

维持化疗因年龄、自身经济等因素，上述患者均未进行造血干细胞移植，观察组采取维奈克拉单药维持化疗，维奈克拉400 mg d 1-28,直至疾病进展；对照组采取阿扎胞苷单药维持化疗，阿扎胞苷75 mg/m2d 1-7,直至疾病进展。

中枢神经系统白血病防治定期采用甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松三联鞘内注射进行中枢神经系统白血病的预防和治疗。

对症支持治疗患者入住普通病房，加强消毒、隔离措施，严格无菌操作；用碳酸氢钠溶液漱口保持口腔卫生；积极处理各系统并发疾患，加强营养支持及维持水电解质酸碱平衡；在骨髓抑制期，如果Hb<60 g/L或PLT<20×109/L,予以成分输血；粒细胞缺乏、并发感染者参照药敏试验早期、足量静脉应用广谱抗生素。

疗效评估

完全缓解(CR):骨髓中无AML细胞(原始细胞<5%),无髓外白血病症状，中性粒细胞>1×109/L,Hb>100 g/L,PLT>100×109/L。总生存期(OS):从诊断之日到死亡或最后一次随访日的时间。无进展生存期(PFS):从接受治疗开始至观察到疾病进展或死亡或最后一次随访日的时间。

统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料比较用t检验，数据用

表示，计数资料比较用χ2检验，数据用%表示，PFS和OS采用频数表法计算，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

一般资料

48例AML患者均经骨髓细胞形态学、流式免疫分型、遗传学及分子生物学确诊，其中26例选择维奈克拉+阿扎胞苷方案化疗(观察组),22例选择常规药物化疗(对照组),治疗前两组患者的性别、年龄、Hb、WBC、PLT、骨髓原始细胞比例均无明显统计学差异(P>0.05)(表1)。

疗效转归

观察组患者达CR 17例，PR 4例，NR 5例，CRR率为65.4%(17/26),ORR率为80.8%(21/26);对照组达CR共5例，PR 6例，NR 11例，CRR率为22.7%(5/22),ORR率为50%(11/22);观察组CRR率及ORR率均明显优于对照组(P<0.05)。获得CR患者进行巩固维持化疗，观察组继续予以维奈克拉+阿扎胞苷巩固化疗4个疗程后以维奈克拉单药维持化疗，观察组患者中位PFS(9.9±1.9)个月，中位OS(16.8±2.1)个月；对照组行中剂量阿糖胞苷巩固化疗后以阿扎胞苷单药维持化疗，对照组中位PFS(3.8±1.1)个月，中位OS(6.4±1.9)个月，观察组中位PSF与中位OS均明显优于常规化疗组(P<0.01)(图1)。

血液系统不良反应

血液系统不良反应按照WHO标准分级，两组患者的骨髓抑制发生率、合并感染率、中性粒细胞(ANC)<0.5×109/L发生率、PLT<20×109/L发生率、Hb<60 g/L发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

非血液系统不良反应

两组患者的非血液系统不良反应，如黏膜损害、肝肾功能损害、心脏毒性及胃肠道毒性等比较无显著统计学差异，两组总体不良反应之间的差异无统计学差异(P>0.05)(表3)。

3、讨论

AML患者既往的治疗选择非常有限，大部分患者依赖于蒽环类抗生素联合阿糖胞苷(3+7)的化疗方案，随着对AML的基因组的探究、与AML发病机制相关的分子突变的鉴定以及治疗耐药机制的理解，AML的治疗选择迅速扩大，目前不同药物的组合、分子靶向治疗、免疫负调节剂抑制剂、CAR-T等新兴治疗手段广泛应用于AML的治疗[10]。

B细胞淋巴瘤-2蛋白(B-cell Lymphoma-2,BCL-2)是已知的抗凋亡蛋白之一，BCL-2与促凋亡蛋白BAX结合形成二聚体从而可以抑制细胞凋亡发生[11]。BCL-2在AML原代细胞和AML干细胞中过表达，它促进了AML的发生发展，并且BCL-2的表达水平与AML患者的化疗效果及远期生存率呈负相关[12]。因此，基于BCL-2靶点开发的新型靶向药物维奈克拉在AML患者中显示出积极疗效。目前，维奈克拉联合阿扎胞苷组合的化疗方案已成为老年不耐受常规化疗患者的一线用药选择。据报道，维奈克拉联合阿扎胞苷在新诊断且不适合强化化疗的AML患者人群中的CR/CRi率高达71%,中位CR/CRi持续时间达21.9个月，中位OS达16.4个月，且不良反应较低[13]。除此之外，维奈克拉与阿扎胞苷的组合在复发/难治AML中的疗效也非常值得期待，Stahl等[14]回顾性分析了86名复发/难治AML患者发现，维奈克拉联合阿扎胞苷在R/R AML患者中CR率仍然高达49%,中位OS达到了25个月，明显优于常规化疗患者的3.9个月。维奈克拉联合阿扎胞苷后续桥接造血干细胞移植的方案，有望为AML患者带来更好的疗效和更长久的生存，Pollyea等[15]分析了119名年龄≥60岁的新诊断AML患者接受维奈克拉联合阿扎胞苷作为初始治疗，其中有21名患者桥接造血干细胞移植，结果发现维奈克拉联合阿扎胞苷治疗后桥接造血干细胞移植的患者OS显著优于其他患者，该研究数据可能为年龄≥60岁且适合移植的AML患者提供了新的治疗方案的选择。

本研究通过回顾性分析维奈克拉联合阿扎胞苷方案与传统常规化疗的方案治疗初治成人AML患者，发现维奈克拉联合阿扎胞苷化疗有着更好的疗效，且不良反应较低。维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的AML患者获得了较长的PFS和OS,均明显高于传统常规化疗；两组之间血液学及非血液学不良反应发生率比较均无统计学意义。本研究的不足之处在于为回顾性研究且病例数偏少，采取常规化疗诱导及巩固维持化疗组患者不能排除受其自身经济能力、年龄差异以及自身身体状况的干扰。

综上所述，本研究结果显示维奈克拉联合阿扎胞苷化疗能够在较低副作用的基础上延长非移植成人AML患者的无进展生存期及总生存期，推荐使用。

基金资助:江西省卫生健康委科技计划(20203789,202310853);江西省教育厅科技项目(GJJ2209312);江西省地方病(地中海贫血)临床医学研究中心(20223BCG74003);吉安市科技局科技计划专项(20222-201786);

文章来源:郑永亮,丁婷,肖晓芳,等.维奈克拉联合阿扎胞苷在初治成人急性髓系白血病中的临床研究[J].中国实验血液学杂志,2024,32(04):1046-1050.