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CCR7、VEGF与鼻咽癌患者临床病理特征及预后的关系

2024-05-10 56 上传者：管理员

摘要：目的探究趋化因子受体(CCR)7、血管内皮生长因子(VEGF)与鼻咽癌患者临床病理特征及预后的关系。方法选择鼻咽癌患者93例，另选择同期行手术治疗的鼻咽部炎症患者55例，通过免疫组化法检测鼻咽癌患者肿瘤组织及鼻咽部炎症患者鼻黏膜组织中CCR7、VEGF表达，并分析两者表达与鼻咽癌患者临床病理特征及预后的关系。结果 CCR7及VEGF在鼻咽癌组织中阳性表达率较鼻黏膜组织显著升高(P<0.05)。CCR7、VEGF表达均与鼻咽癌患者临床分期、颈部淋巴结转移、肿瘤浸润深度、远处转移明显相关(P<0.05);均与年龄、性别、分化程度无明显相关性(P>0.05)。CCR7阳性及VEGF阳性表达患者3年生存率均较CCR7阴性及VEGF阴性表达患者显著降低(P<0.05)。经COX多因素分析，临床分期、颈部淋巴结转移、肿瘤浸润深度、CCR7、VEGF表达均可独立影响鼻咽癌患者预后。结论 CCR7、VEGF在鼻咽癌组织中表达均显著上调，其表达与患者颈部淋巴结转移、临床分期等相关，可能参与鼻咽癌发生及进展过程，且CCR7、VEGF表达越高，鼻咽癌患者预后越差，可作为评估鼻咽癌患者预后的重要指标。

关键词：
VEGF水平
手术治疗
血管内皮生长因子(VEGF)
趋化因子受体(CCR)7
鼻咽癌
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鼻咽癌是常见的头颈部肿瘤，由于其早期症状无特异性，大部分患者确诊时已发生颈部淋巴结转移，严重威胁患者生命健康及安全[1,2]。然而目前鼻咽癌病因及发生机制尚未完全阐明，故探究可有效判断鼻咽癌发生及评估预后的方法尤为重要。研究证实，有的促癌物质与多种恶性肿瘤密切相关，如趋化因子受体(CCR)7、血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤中的作用逐渐受到人们广泛关注[3,4]。CCR7已被证实在乳腺癌[5]、食管癌[6]等肿瘤中表达异常上调，在肿瘤生长及转移等生物学过程中发挥重要作用。VEGF可参与肿瘤侵袭及转移，人们公认其是促血管形成的最强细胞因子[7]。目前CCR7、VEGF在许多恶性肿瘤中均有发现，但两者在鼻咽癌中表达及与患者临床病理特征及预后的关系少见报道，因此本研究旨在对CCR7、VEGF与鼻咽癌患者临床病理特征及预后的关系进行探究。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年2月至2018年12月于钦州市第一人民医院治疗的鼻咽癌患者93例，平均年龄(48.56±7.89)岁。入组标准：(1)均符合《中国鼻咽癌分期2017版》中关于鼻咽癌诊断标准[8];(2)经鼻咽镜及病理学检查明确诊断为鼻咽癌；(3)患者及家属知情同意且签署知情同意书；(4)得到医院伦理委员会正式批准通过。排除标准：(1)复发性鼻咽癌；(2)合并严重心脏、肺脏功能损害；(3)既往进行放疗或化疗；(4)合并其他器官肿瘤。另选择同期行手术治疗的鼻咽部炎症患者55例，男35例，女20例，年龄33～63岁，平均(49.52±7.03)岁；两组年龄、性别构成无统计学差异(P>0.05)。

1.2 CCR7、VEGF表达检测

取鼻咽癌患者肿瘤组织及鼻咽部炎症患者鼻黏膜组织，采用4%甲醛溶液进行固定，接着使用石蜡进行包埋，并在切片机上进行连续切片，其厚度大约为5 μm。首先，将这些切片放入75 ℃烤箱中进行处理，3 h后，取出切片并使用二甲苯和梯度乙醇进行脱蜡处理，最后，采用免疫组化法检测CCR7及VEGF在鼻咽癌及鼻黏膜组织中的表达。所有操作步骤严格遵循试剂盒说明书。已确认的阳性标本被用作阳性对照，而磷酸盐缓冲液(PBS)则被用来替代一抗为阴性对照。于广州沃亘生物科技有限公司购买免疫组化试剂盒及CCR7、VEGF单克隆抗体。

判断标准：CCR7和VEGF主要分布在细胞质中，阳性反应是胞质呈现棕黄色。染色的强度为：0分：尚未上色；1分：轻微的颜色变化；2分：呈现中等的着色程度；3分：呈现出明显的色彩变化。阳性细胞的百分比为：0分：没有检测到阳性细胞存在；1分：不超过10%;2分：10%～50%;3分：超过50%。将两个评分加在一起，<3分为阴性，≥3分为阳性。

1.3 随访

采用电话随访和门诊复查等方法对患者进行随访，从术后开始直至结束或死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0软件行χ2检验、Kaplan-Meier法、Log-rank检验、Cox比例风险模型对鼻咽癌患者多个因素进行分析。

2、结果

2.1 CCR7、VEGF在鼻咽癌及鼻黏膜组织中表达

CCR7、VEGF在两种组织中阳性表达率差异具有统计学意义(P<0.001)。见表1、图1。

表1 不同组织中CCR7、VEGF阳性表达率比较[n(%)]

图1 不同组织中CCR7、VEGF表达(免疫组化，×400)

2.2 CCR7、VEGF表达与鼻咽癌患者临床病理特征的关系

CCR7、VEGF表达均与鼻咽癌患者临床分期、颈部淋巴结转移、肿瘤浸润深度、远处转移明显相关(P<0.05);均与年龄、性别、分化程度无明显相关性(P>0.05)。见表2。

2.3 CCR7、VEGF表达与鼻咽癌患者预后的关系

CCR7阳性及VEGF阳性表达患者3年生存率均较 CCR7阴性及VEGF阴性表达患者显著降低(χ2=6.814,8.756,均P<0.05)。见图2。

2.4 影响鼻咽癌患者预后的独立风险因素分析

通过COX单因素分析，分化程度、临床分期、颈部淋巴结转移、肿瘤浸润深度、远处转移、CCR7、VEGF表达均可影响鼻咽癌患者预后；临床分期、颈部淋巴结转移、肿瘤浸润深度、CCR7、VEGF表达均可独立影响鼻咽癌患者预后。见表3。

表2 CCR7、VEGF阳性表达与鼻咽癌患者临床病理特征的关系(n)

图2 CCR7、VEGF表达与鼻咽癌患者预后的关系

表3 影响鼻咽癌患者预后的独立风险因素

3、讨论

鼻咽癌恶性程度较高，种族及地域差异显著，是我国高发肿瘤之一，然而其发病机制尚未完全揭示，当下认为其发病与种族易感性、遗传及人类疱疹病毒4型感染等密切相关[9]。鼻咽癌起病隐匿，与颅底紧密连接，因此当肿瘤形成后极易侵犯至颅底、咽旁间隙等，给患者手术治疗大大增加难度；除此之外，在手术过程中为避开或与重要器官安全切缘，肿瘤多难以完全切除，这导致术后肿瘤复发风险显著增加，患者临床预后并不理想，5年生存率较差，给患者及家庭带来难以承受的负担[10]。

趋化因子配体19、21及其受体可参与鼻咽癌形成及进展过程，研究证实，趋化因子配体19/趋化因子配体21在淋巴结中的表达普遍上调，且可诱导CCR7阳性细胞定向转移至淋巴结，进而促进肿瘤细胞发生转移[11]。Ma等[12]研究显示，上调CCR7表达后，人脂肪干细胞增殖、分化能力等均未发生明显变化，然而其向次级淋巴器官转移的能力明显提高。本研究发现，与鼻黏膜组织相比，CCR7在鼻咽癌组织中阳性表达明显增加，并且这个表达与鼻咽癌患者临床分期、颈部淋巴结转移、浸润深度及远处转移有关，与曹轶林等[13]研究结果基本一致，说明CCR7在鼻咽癌患者肿瘤组织中表达明显上调，可能对鼻咽部正常组织细胞癌变起到促进作用，在鼻咽癌发生及进展过程中扮演重要角色，究其原因，可能是由于CCR7可和鼻咽癌周围组织中趋化因子配体21结合而引发局部钙离子内流，此时，癌细胞侵袭性显著提高，最终导致转移及局部浸润[14]。另外CCR7阳性表达患者3年生存率可作为鼻咽癌患者预后的独立危险因素，说明CCR7表达上调可能是肿瘤细胞组织进展过程中重要因素，与屈元姣等[15]研究结果基本一致，提示CCR7表达越高，鼻咽癌患者预后越差。谢竞等[16]报道显示，干扰肿瘤患者CCR7表达可抑制肿瘤细胞增殖及迁移能力。因此抑制鼻咽癌患者CCR7表达可能成为控制和治疗鼻咽癌的重要方法。

肿瘤细胞生长、浸润及转移过程均涉及新生血管形成，而VEGF是该过程中极为关键的调控因子，其可通过特异性结合血管内皮细胞进而增强内皮细胞生长分化的能力，促血管生成作用极强[17]。潘晓茹等[18]报道显示，VEGF在肺癌、胃癌中呈高表达状态，且在患者血清中VEGF水平亦升高，表明肿瘤浸润及转移能力提高。本研究发现，与鼻黏膜组织相比，CCR7在鼻咽癌组织中阳性表达明显增加，且其表达与鼻咽癌患者临床分期、颈部淋巴结转移等临床病理参数有关；与叶贝华等[19]、Manoli等[20]研究结果基本一致，提示VEGF在鼻咽癌组织中表达显著升高，表明其在判断鼻咽癌浸润、转移等生物学行为方面具有重要作用，这可能是由于VEGF可提高血管通透性并改变肿瘤细胞及细胞外基质黏附性，进而参与诱导肿瘤细胞转移所致[21],故推测VEGF可能是通过促进肿瘤血管生成进而参与鼻咽癌发生过程。此外，本研究表明，VEGF阳性表达患者3年生存率较VEGF阴性表达患者显著降低，与尹少林等[22]研究结果基本一致，提示VEGF表达越高，鼻咽癌患者预后越差，可作为评估鼻咽癌患者预后的潜在生物标志物。

此外，关于CCR7和VEGF在鼻咽癌的形成、进展和侵袭过程中的具体作用机制，目前还没有完全解释清楚，因此在未来的研究中还需要进一步验证。

参考文献:

[2]罗吉琴,叶永梅,代学华,等.鼻咽癌组织中Cx43､Cx26的表达与患者临床病理特征的相关性分析[J].肿瘤药学,2020;10(5):589-93.

[3]廖宇圣,张姮,李晖,等.CCR7在人肝癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系[J].华中科技大学学报(医学版),2017;46(6):669-72.

[4]林红霞,韩鹭,刘效伊.Survivin和Ezrin蛋白在乳腺癌组织中表达及病理意义[J].中国老年学杂志,2021;41(23):5387-9.

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[6]周桢杰,李强,李诗鹏,等.慢病毒介导骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子165双基因转染促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化[J].中国组织工程研究,2018;22(25):3950-5.

[8]卢泰祥,潘建基,郎锦义,等.中国鼻咽癌分期2017版(2008鼻咽癌分期修订专家共识)[J].中华放射肿瘤学杂志,2017;26(10):1119-25.

[13]曹轶林,邱小芬,屈元姣,等.鼻咽癌组织CCR7和nm23基因表达临床意义探讨[J].中华肿瘤防治杂志,2017;24(20):1448-50.

[14]郑大勇,董少婷,陈锦章,等.鼻咽癌组织中CCR7和CXCR4的表达及其临床意义[J].海南医学,2014;25(11):1567-9.

[15]屈元姣,朱凌霄,沈冰,等.趋化因子受体7与血管内皮生长因子-C在鼻咽癌组织中的表达水平及其对预后的影响[J].广西医学,2018;40(3):269-71,275.

[16]谢竞,赵晓燕,赵冰,等.miR-98-5p靶向CCR7对乳腺癌细胞MCF-7运动能力的影响及其机制研究[J].中国现代应用药学,2020;37(20):2446-52.