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乌灵胶囊治疗老年癫痫的临床研究

2020-10-29 212 上传者：管理员

摘要：目的探究乌灵胶囊联合左乙拉西坦治疗老年癫痫的临床疗效。方法选取2018年3月—2019年5月中国人民解放军联勤保障部队第988医院收治的老年癫痫患者103例，随机分为对照组（51例）和治疗组（52例）。对照组口服左乙拉西坦片，初始剂量为5mg/(kg·次)，2次/d，连续治疗1周，第2周增加至10mg/(kg·次)，第3周增加至25mg/(kg·次)，后维持该剂量。治疗组在对照组基础上口服乌灵胶囊，3粒/次，3次/d。两组患者均连续治疗12周。结果治疗后，治疗组总有效率94.23%显著高于对照组80.39%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组阵挛发作频率、强直发作频率均较治疗前显著下降（P<0.05），且治疗后治疗组癫痫发作频率显著低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组MMSE评分均较治疗前显著升高（P<0.05），治疗后治疗组MMSE评分显著高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组血尿酸较治疗前均显著升高，但胱抑素C(CystatinC）水平较治疗前显著下降（P<0.05）；治疗后，治疗组血尿酸高于对照组，而CystatinC低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组同型半胱氨酸（Hcy）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平均较治疗前显著升高（P<0.05）；但治疗后Hcy、ADMA水平组间比较差异无统计学意义。结论乌灵胶囊联合左乙拉西坦治疗老年癫痫具有较好的临床疗效，改善患者认知功能，但对降低Hcy、ADMA水平无明显作用，具有一定的临床推广应用价值。

关键词：
不对称二甲基精氨酸
乌灵胶囊
同型半胱氨酸
左乙拉西坦片
癫痫
胱抑素C
血尿酸
认知功能
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癫痫是由于脑神经异常放电引起的脑功能失调综合征，易反复发作，对患者认知功能产生影响。相关数据显示，癫痫患者认知功能障碍发生率在30%以上[1]。癫痫以药物治疗为主，但长期使用抗癫痫药物可使机体血清同型半胱氨酸（Hcy）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平升高，Hcy升高被认为是增加脑血栓事件发生的重要因素，ADMA参与动脉粥样硬化形成，Hcy升高可使ADMA水平升高[2]。可见长期使用抗癫痫药物可损害患者心脑血管系统。胱抑素C为内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，杜韵华等研究发现[3]，癫痫患者血清胱抑素C表达水平升高，在癫痫发病机制中可能具有神经保护作用。因此，在对癫痫患者进行治疗时应注重保护神经功能，改善患者认知功能。左乙拉西坦是治疗癫痫的有效药物之一，但其药物敏感性随着治疗时间延长呈现不同程度下降，尤其是老年癫痫患者表现更明显[4]。乌灵胶囊是中成药制剂，以乌灵菌粉为主，研究表明，乌灵菌粉可抑制癫痫大鼠癫痫发作，改善认知功能[5]。本研究中老年癫痫患者采用乌灵胶囊联合左乙拉西坦治疗，取得满意疗效。

1、资料和方法

1.1一般资料

选取2018年3月—2019年5月中国人民解放军联勤保障部队第988医院收治的老年癫痫患者103例，其中，男61例，女42例；年龄37～68岁，平均（49.27±5.82）岁；病程1～10年，平均病程(4.32±1.41）年。

纳入标准：有癫痫发作史，并经脑电图检查确诊；对本研究药物耐受；无高同型半胱氨酸血症病史；患者均知情同意。

排除标准：合并血液系统疾病；合并心肝肾等脏器疾病；合并精神性疾病、恶性肿瘤；有自杀行为或者自杀企图。

1.2药物

乌灵胶囊由浙江佐力药业股份有限公司生产，规格0.33g/粒，产品批号69020257499010；左乙拉西坦片由深圳信立泰药业股份有限公司生产，规格0.25g/粒，产品批号20180024-5、20190005-1。

1.3分组和治疗方法

采用随机数字表法将所有患者分为对照组（51例）和治疗组（52例）。对照组男29例，女22例；年龄39～68岁，平均（49.53±5.60）岁；病程2～10年，平均（4.35±1.47）年。治疗组男32例，女20例；年龄37～66岁，平均（48.86±5.34）岁；病程1～9年，平均（4.28±1.32）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义。

对照组口服左乙拉西坦片，初始剂量为5mg/(kg·次)，2次/d，连续治疗1周，第2周增加至10mg/(kg·次)，第3周增加至25mg/(kg·次)，后维持该剂量。治疗组在对照组基础上口服乌灵胶囊，3粒/次，3次/d。两组患者均连续治疗12周。

1.4临床疗效判断标准[6]

显效：治疗后癫痫发作频率较治疗前下降75%以上；有效：治疗后癫痫发作频率较治疗前下降50%～75%；较差：治疗后癫痫发作次数较治疗前下降在25%及以上，但低于50%；无效：治疗后癫痫发作频率较治疗前下降不足25%。

1.5观察指标

1.5.1癫痫发作频率

观察并记录两组患者治疗前后每月阵挛发作频率、强直发作频率。

1.5.2认知功能

简明精神状态检查量表（MMSE）评分：内容包括5个维度，即记忆力（3分）、定向力（10分）、回忆能力（3分）、注意力和计算力（5分）、语言能力（9分），总分为30，分值越低认知功能越差。

1.5.3血尿酸与胱抑素C

治疗前后于患者空腹状态下采集3mL静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪测定，操作方法遵照试剂盒说明书进行。

1.5.4Hcy和ADMA

治疗前后于患者空腹状态下采集5mL静脉血，检测血浆Hcy、ADMA水平，以16000r/min离心5min取上清液待测，采用高效液相色谱法检测，对照品购自Sigma公司，操作严格按照说明书进行。

1.6不良反应观察

观察并记录两组心慌、头晕、嗜睡、乏力等不良反应发生情况。

1.7统计学处理

使用SPSS23.0软件处理研究所得数据。计数资料如治疗总有效率以百分率表示，采用χ2检验；以±s描述阵挛发作频率、MMSE评分、血尿酸、胱抑素C、Hcy、ADMA水平等计量资料，采用两独立样本或配对样本t检验。

2结果

2.1两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率94.23%显著高于对照组80.39%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组癫痫发作频率比较

治疗后，两组阵挛发作频率、强直发作频率均较治疗前显著下降（P<0.05），且治疗后治疗组癫痫发作频率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组MMSE评分比较

治疗后，两组MMSE评分均较治疗前显著升高（P<0.05），治疗后治疗组MMSE评分显著高于对照组（P<0.05），见表3。

2.4两组血尿酸、胱抑素C水平比较

治疗后，两组血尿酸较治疗前均显著升高，但胱抑素C水平较治疗前显著下降（P<0.05）；治疗后，治疗组血尿酸高于对照组，而胱抑素C低于对照组（P<0.05），见表4。

2.5两组Hcy、ADMA水平比较

治疗后，两组Hcy、ADMA水平均较治疗前显著升高（P<0.05）；但治疗后Hcy、ADMA水平组间比较差异无统计学意义，见表5。

表1两组临床疗效比较

表2两组癫痫发作频率比较

表3两组认知功能比较

表4两组血尿酸、胱抑素C水平比较

表5两组Hcy、ADMA水平比较

2.6两组不良反应发生率比较

治疗过程中，对照组心慌3例、头晕4例、嗜睡3例、乏力1例，不良反应发生率为21.57%。治疗组心慌1例、头晕2例、嗜睡2例、乏力1例，发生率为11.54%，两组不良反应发生率差异无统计学意义。

3、讨论

癫痫主要症状为全身抽搐、意识模糊等，长期控制不佳易导致中枢神经不可逆损伤。癫痫发作预防的关键在于采用抗癫痫药物抑制快速、同步的神经元放电，从而减少癫痫发作频率。癫痫治疗的最终目的在于降低癫痫发作次数，改善认知功能。左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，主要通过提高中枢神经的突触囊泡蛋白数量促进神经递质释放，进而使大脑皮层正常放电。研究表明，左乙拉西坦可更有效改善癫痫患者认知功能，对骨代谢无明显影响[7]。但不足之处在于左乙拉西坦药敏性随治疗周期延长呈进行性下降。

中医认为癫痫是由于先天因素、七情失调、脑部外伤等引起脏腑失调，风阳内动所致。乌灵胶囊是国家1类新药，具有补肾阴、养心安神、健脑益智功效。药理学研究发现，乌灵胶囊能够通过提高大脑对谷氨酸和抑制性神经递质的摄取，促进γ-氨基丁酸（GABA）合成而发挥脑保护作用[8]。同时该药还具有调节中枢神经机能，改善记忆减退的作用。临床主要采用该药治疗心肾不交所致的焦虑、失眠、抑郁障碍等疾病[9,10]。刘玉亭[11]研究表明，乌灵胶囊对丙戊酸钠治疗癫痫大鼠具有增效作用。乌灵菌粉可增强小鼠体内谷氨酸脱羧酶活性，促进抑制性神经递质γ氨基丁酸合成，从而发挥抗焦虑作用[12]。本研究将乌灵胶囊联合左乙拉西坦用于老年癫痫治疗中，结果显示治疗组治疗总有效率高于对照组，癫痫发作频率明显少于对照组。提示乌灵胶囊可提高老年癫痫控制效果，原因可能在于乌灵胶囊能够降低癫痫发作频率，从而改善生活能力与认知水平。

研究指出，尿酸在神经病变疾病中可发挥神经保护作用，难治性癫痫患者尿酸水平低于非难治性患者[13,14]。尿酸具有抗氧化，降低大脑兴奋性的作用。胱抑素C在神经传导中发挥重要作用，临床研究发现，癫痫持续24h～8个月之间海马、胶质细胞表达的胱抑素C水平增加[15]。胱抑素C水平上调是由于机体引起反应所致，可能是一种内在的可阻止疾病进展的神经保护机制。本研究中治疗后治疗组尿酸水平高于对照组，胱抑素C水平低于对照组。提示乌灵胶囊联合左乙拉西坦可提高血尿酸水平，降低胱抑素C。现有研究表明，胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可能通过蛋白酶抑制和自噬途径发挥神经保护作用，癫痫发生后，神经细胞会释放胱抑素C，其中一部分会进入血液，引起血中胱抑素C升高。当对患者施以相应药物治疗后，神经受损情况抑制或改善，释放胱抑素C减少，因此反应在血清中的胱抑素C也呈减少趋势[16]。乌灵胶囊治疗癫痫可能与保护海马神经元，减少其损伤有关，进而发挥调节血尿酸、胱抑素C水平的作用。本研究中治疗组MMSE评分高于对照组，提示乌灵胶囊可有效改善认知功能，与相关临床研究具有一致性[17]。

Hcy被认为与动脉粥样硬化相关，是引起脑血栓事件的高危因素。ADMA为一氧化氮合酶抑制物，可降低血管活性物质一氧化氮合成。高Hcy血症参与动脉粥样硬化的机制可能与其引起ADMA升高有关，长期使用抗癫痫药物可使血浆中Hcy水平升高，可能是导致癫痫患者远期心血管疾病发生的危险因素[18]。研究指出，高Hcy血症和癫痫伴认知功能障碍具有一定相关性，可能是癫痫伴认知功能障碍的危险因素[19]。本研究结果显示，两组患者治疗后血浆中Hcy、ADMA水平均显著升高（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义，提示抗癫痫治疗可导致血浆Hcy、ADMA水平升高，虽然乌灵胶囊与左乙拉西坦在抗癫痫治疗中均发挥一定作用，但乌灵胶囊在降低血浆Hcy、ADMA水平方面无显著疗效。

综上所述，乌灵胶囊联合左乙拉西坦治疗老年癫痫具有较好的临床疗效，改善患者认知功能，但对降低Hcy、ADMA水平无明显作用，具有一定的临床推广应用价值。

参考文献：

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