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丙戊酸钠治疗癫痫患者的疗效与SCN1A基因多态性的关系

2021-03-09 217 上传者：管理员

摘要：目的探讨SCN1A基因多态性与丙戊酸钠(VPA)治疗癫痫患者的疗效相关性。方法选取2016年3月至2019年5月湖南省职业病防治院住院或门诊确诊的146例癫痫患者作为研究对象，患者均服用VPA治疗1年以上，根据治疗疗效将患者分为有效组和无效组，分析两组患者SCN1A基因型分布。结果有效组与无效组比较，rs4667869位点基因型分布以及等位基因分布差异有统计学意义(P<0.05)，而rs10497275位点基因型分布及等位基因分布差异无统计学意义(P>0.05)。在有效组患者中，SCN1Ars4667869位点GG+GC基因型患者VPA血药浓度显著高于CC基因型，差异有统计学意义(P<0.05),SCN1Ars10497275位点GG+GA基因型患者与AA基因型患者VPA血药浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论SCN1A基因rs4667869位点多态性分布与癫痫VPA耐药性的形成有关。

关键词：
SCN1A基因多态性
丙戊酸钠
癫痫
神经内科
耐药性
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癫痫是一种慢性反复性发作的常见脑部疾病，具有较高的发病率和患病率，且其发病机制复杂，约有1/3的癫痫患者可出现耐药性而发展成为难治性癫痫，对患者生活质量造成严重影响[1]。研究显示，基因突变所导致的结构与功能异常是癫痫发病的关键，同时也是药物抵抗性难治性癫痫发生的重要机制之一[2]。SCN1A通道是电压门控性Na+通道的重要亚型，SCN1A编码基因的突变可直接影响癫痫的发作类型及抗癫痫药物有效治疗剂量的变化，甚至形成抗癫痫药物抵抗[3]。本研究探讨SCN1A基因多态性与丙戊酸钠（VPA）治疗癫痫患者疗效的关系。现报告如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2016年3月至2019年5月湖南省职业病防治院住院或门诊确诊的146例癫痫患者作为研究对象，其中男83例、女63例，部分性发作患者83例、全面性强直阵挛发作患者63例，年龄18～60(37.85±12.01）岁。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：(1)结合患者临床表现、脑电图以及影像学检查[包括头颅磁共振成像（MRI）或头颅电子计算机断层扫描（CT）检查]确诊为癫痫；(2)参照国际抗癫痫联盟委员会拟定的相关标准，癫痫发作类型为部分性发作或全面性强直阵挛发作；(3)年龄18～60岁；(4)均为汉族；(5)癫痫患者正规服用VPA（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32024664）治疗1年以上，开始时按照5～10mg/kg,3次/d，之后逐渐增加剂量，每日最大用量不超过30mg/kg;(6)患者自愿签署知情同意书。均经本院伦理委员会批准。排除标准：(1)服用其他抗癫痫药物患者；(2)服用其他影响Na+通道药物患者；(3)合并严重器质性病变患者，如严重高血压、血液系统疾病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、不稳定性心脏病等；(4)服用其他可能影响肝药酶活性药物患者；(5)合并进行性器质性脑病或其他中枢神经系统疾病患者。

1.3检测方法

1.3.1VPA血药浓度检测

VPA达到稳定需要浓度后于下次服药前空腹抽取患者清晨静脉血2ml，离心后分离血浆，使用LC-MS色谱法测定患者VPA血药浓度。

1.3.2SCN1A基因多态性检测

抽取患者外周静脉血3ml，离心后使用下层血凝块提取脱氧核糖核酸（DNA），保存于-80℃冰箱内备用。参照文献设计SCN1A基因rs4667869及rs10497275位点引物，引物由上海生工生物工程有限公司合成。应用MassARRAY-IPLEX以及MALDI-TOF-MS技术检测SCN1Ars4667869及rs10497275位点基因分型。

1.4临床疗效判断标准

有效：达到稳态血药浓度固定剂量治疗1年内，患者未出现任何类型的癫痫发作或与治疗前比较，此年内癫痫发作频率减少50%以上；无效：在最近1年内，使用药物最大治疗剂量仍无法有效控制癫痫发作，或患者此年内癫痫发作频率减少不足50%，需要改用其他的药物治疗。

1.5统计学处理

采用SPSS22.0统计软件进行统计分析，多态性基因频率群体分布采用HardyWeinberg平衡检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用例（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1Hardy-Weinberg遗传平衡检验

Hardy-Weinberg遗传平衡胶检验结果显示，rs4667869、rs10497275位点均符合Hardy-Weinberg遗传平衡（P>0.05），说明样本具有代表性。

2.2SCN1Ars4667869和rs10497275位点多态性与疗效关系

有效组与无效组比较，rs4667869位点基因型分布以及等位基因分布差异有统计学意义（P<0.05），而rs10497275位点基因型分布以及等位基因分布差异无统计学意义（P>0.05）。见表1，表2。

表1VPA疗效与SCN1Ars4667869位点多态性分布

表2VPA疗效与rs10497275位点多态性分布

2.3有效组患者SCN1Ars4667869和rs10497275位点各基因型与VPA血药浓度比较

在有效组患者中，SCN1Ars4667869位点GG+GC基因型患者VPA血药浓度显著高于CC基因型，差异有统计学意义（P<0.05),SCN1Ars10497275位点GG+GA基因型患者与AA基因型患者VPA血药浓度比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3有效组患者SCN1Ars4667869和rs10497275位点各基因型的VPA血药浓度比较

3、讨论

近年来调查研究显示，癫痫发病率呈逐年升高趋势，因此了解癫痫的发病机制与治疗方案及其临床疗效等相关问题成为临床研究的主要方向之一[4]。目前癫痫的临床治疗主要选择药物治疗方案，大部分患者经正规药物治疗可有效控制病情的进展，但是部分患者需要经过长达5年甚至更长时间的治疗周期才可治愈。以往研究显示，同一种抗癫痫药物并非适用所有的癫痫患者，基于个体化差异治疗的部分患者可获得更为良好的临床治疗效果[5]，因此认为个体化基因差异表达可能在抗癫痫药物治疗方面发挥着相应的作用。

SCN1A基因编码神经元Nav1.1的a1亚单位，该基因定位于染色体2q24.3位置，SCN1A基因在动作电位产生以及传播中发挥着重要作用，是神经元Nav最为关键的一个亚型[6]。研究结果显示，SCN1A基因可通过调控Na+通道电生理功能的改变，从而引起Na+通道活性的增高或降低，引发癫痫发作，同时由于Na+通道功能的变化，可引起VPA作用靶点功能的降低，进而影响VPA临床治疗效果，引发癫痫耐药[7]。

本研究分析SCN1A基因多态性与VPA治疗癫痫患者的疗效相关性，结果显示，有效组与无效组比较，rs4667869位点基因型分布以及等位基因分布差异有统计学意义，而rs10497275位点基因型分布以及等位基因分布差异无统计学意义。提示SCN1A基因rs4667869位点基因多态性对VPA治疗癫痫的敏感性有一定影响，其中基因型CC的患者对VPA相对不敏感，达到治疗目标与GG+GC基因型相比较需要更大的药物剂量或需要达到更高的血药浓度，其原因考虑为该位点的突变引发Na+通道信使核糖核酸（mRNA）表达、蛋白合成以及转运，从而导致通道结构及功能的改变，导致VPA作用位置以及功能发生变化，引起VAP治疗无效或有效治疗剂量的增加[8,9]。

综上所述，SCN1A基因rs4667869位点多态性分布与癫痫VPA耐药性的形成有关。

参考文献：

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