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新型抗癫痫发作药物对认知功能的影响研究进展

2024-04-25 57 上传者：管理员

摘要：癫痫是一种由于大脑神经元高度同步化异常放电引起的以发作性、短暂性、重复性、刻板性为特点的大脑功能障碍综合征，常常合并认知功能障碍。目前抗癫痫发作药物治疗为临床治疗的最主要方法，传统抗癫痫发作药物大多可致认知功能障碍，新型抗癫痫发作药物对认知功能的影响尚不完全明确。本文结合国内外相关文献，就新型抗癫痫发作药物对认知功能的影响及其可能的相关作用机制做一综述，以期临床医师在癫痫的诊治过程中重视认知功能，帮助临床医师认识到抗癫痫发作药物对认知功能的影响，从而合理地为患者选择抗癫痫发作药物。

关键词：
慢性疾病
新型抗癫痫发作药物
癫痫
神经系统
认知功能障碍
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癫痫是神经系统的常见慢性疾病之一。流行病学研究[1]表明，全球至少有7 000万癫痫患者。随着现代生物-心理-社会医学模式的转变，癫痫共患病受到了广泛关注，2017年国际抗癫痫联盟发布的癫痫发作分类及诊断流程中也强调癫痫的诊断需考虑到共患病因素，认知功能障碍是常见的癫痫共患病[2]。癫痫患者的认知功能受多种因素的综合影响，其中包括抗癫痫发作药物(ASMs)[3]。传统ASMs大多对认知功能产生显著负面影响，新型ASMs对认知功能的具体影响不完全明确。本文总结了近几年相关的国内外文献，对新型ASMs对认知功能的影响进行一一阐述，帮助认识ASMs对认知功能的影响。

1、ASMs影响认知功能的作用机制

ASMs按作用机制分为膜稳定剂(抑制电压门控离子通道和细胞内信号传导通路改变)、减少神经递质释放的药物、提高GABA的药物以及其他4类。ASMs对认知功能具有双重作用，一方面ASMs可以抑制大脑神经元放电来控制癫痫的发作，减少发作次数和每次发作持续时间，间接地延缓认知功能的减退或改善认知；另一方面ASMs在抑制大脑神经元的兴奋性和神经递质传导功能时非特异性地引起认知功能减退[4]。

2、第二代ASMs对认知功能的影响

1989—2008年进入临床使用的ASMs通常被称为第二代ASMs,包括托吡酯(TPM)、左乙拉西坦(LEV)、拉莫三嗪(LTG)、奥卡西平(OXC)等。比起传统ASMs,他们有更好的药代动力学、更弱的药物相互作用以及更小的药物不良反应等优点。

2.1 TPM

TPM可用于控制多种癫痫发作类型，具有显著的GABA能增强作用，相当于GABA受体激动剂，而GABA受体激动剂可以造成认知障碍[5]。有研究[6]表明，产前接触TPM发生注意力缺陷障碍、多动症、自闭症谱系障碍的风险为20%。北欧一项确定产前暴露于ASMs发生神经发育障碍的风险的研究[7]发现，产前暴露于TPM的儿童中自闭症谱系障碍、智力残疾和任何神经发育障碍畸形的发病率为7.4%,且呈剂量依赖性。早产儿、出生时低体重会进一步增加TPM的致畸风险[8]。长期(至少12个月)使用TPM单药治疗的儿童癫痫患者在工作记忆、数字广度测试评分、运动速度、类别流畅性方面较正常同龄儿童差[9]。成人癫痫患者停用TPM的最大原因是其致明显认知障碍的不良反应，主要表现在语言功能和记忆方面[10,11]。TPM后对认知功能的恶化作用具有可逆转性，减少剂量可以减轻认知损害，停药后可以恢复[12]。

2.2 LEV

LEV通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合减少神经递质的释放，发挥抗癫痫作用[13]。SV2A的缺失或功能障碍与癫痫、Alzheimer’s病及其他类型的认知损伤有关，所以LEV与SV2A结合不仅发挥抗癫痫作用，还能改善认知[14]。LEV是有生育要求的女性癫痫患者的良好选择，多项研究[7,15,16]表明，产前暴露于LEV不会增加儿童认知发育迟缓风险。一项小样本研究[17]以LEV单药治疗患有良性癫痫伴中央颞区棘波的儿童，这些儿童2年后的总智力、语言、感知推理、听觉注意和工作记忆、处理速度较前显著改善。新诊断成人癫痫患者在接受LEV单药治疗3个月后认知功能显著改善[18]。一项针对LEV对健康老年人认知和情绪影响的研究[19]结果显示，健康老年人对LEV的耐受性良好，无不良的认知影响和情绪影响，而且还能轻微改善视觉记忆力和注意力。还有研究[20]表明，对于癫痫合并认知障碍或者Alzheimer’s病的患者，LEV虽然不能改变整体认知，但能轻微改善空间记忆和执行功能。

2.3 LTG

LTG属于电压依赖钠通道阻滞剂，可选择性抑制组蛋白脱乙酞基酶，促进组蛋白的去乙酞化，强化神经传导，改善认知功能[21]。在动物模型试验[22]中，LTG能防止认知缺陷、改善与Alzheimer’s病相关的病理学改变。一项比较癫痫女性后代和正常女性后代认知的研究[23]发现，宫内暴露于LTG的2岁儿童的认知同正常同龄儿童无差异。有研究曾认为产前暴露于LTG会增加自闭症障碍的发生率，但这一结论被推翻，不再具有统计学意义[24]。近期的一项研究[25]重点关注LTG对癫痫患儿语言功能的影响，得出结论LTG治疗后语言功能、解决问题的能力得到显著改善。LTG不会导致癫痫患者认知功能的恶化，可以改善情绪，所以LTG亦是治疗癫痫患者合并认知障碍或Alzheimer’s病的良好选择[26]。

2.4 OXC

OXC是卡马西平的一种10-酮基类衍生物，比卡马西平有更好的耐受性和较小的肝酶诱导作用。最新研究[27]表明，OXC对新诊断癫痫的儿童的语言功能没有损害作用，安全性高。国内研究[28,29]认为，OXC对认知功能没有明显影响，OXC联合LEV对颞叶癫痫的认知有显著改善作用。

3、第三代ASMs对认知功能的影响

2008年后推出的ASMs通常被称为第三代ASMs,包括拉考沙胺(LCM)、吡仑帕奈(PER)、卢非酰胺、瑞替加滨、醋酸艾司利卡西平(ESL)、布瓦西坦(BRV)等。第三代ASMs由于其新靶点和新机制，进一步降低了药物不良反应的发生率，提高了药物耐受性。

3.1 PER

PER通过与非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体结合抑制谷氨酸诱导的过度神经传递发挥抗癫痫作用[30]。PER目前在我国批准的适应证为4岁及以上癫痫患者局灶性发作伴有或不伴有继发全面性发作的治疗。一项多中心研究[31]以180例4～12岁难治性局灶性癫痫或全面强直阵挛性癫痫儿童为观察对象，这些患儿接受PER辅助治疗23周，最后结果显示PER辅助治疗前后认知无明显变化。一项随机、双盲、安慰剂对照研究[32]共纳入青少年(12～18岁)局灶性癫痫患者133例，得出结论PER辅助治疗19周对患者的整体认知功能无显著影响，然而情景记忆质量方面得到轻微改善，注意力和记忆速度方面出现小幅度恶化的趋势。在进一步长期(52周)研究[33]中，整体认知功能仍无显著变化，注意力评分仍是下降。Ahn等[34]的研究虽然没有观察到服用PER的成人癫痫患者认知功能下降，但发现这些患者EEG的峰值α频率显著下降。峰值α频率是评估认知功能的一个指标，这暗示了PER对认知功能可能存在潜在的负面影响。但是Liguori等[35]通过分析定量EEG发现，接受PER治疗的儿童和成人患者的皮质EEG快速活动相对增加，这表明PER对癫痫患者认知的潜在负面影响较小。未来需要更多的临床研究来确定PER治疗对认知的具体影响。

3.2 LCM

LCM通过选择性增强电压门控钠通道的缓慢失活来稳定过度兴奋的神经细胞膜发挥抗癫痫作用[36]。LCM在我国是用于治疗4岁及以上的局灶性癫痫患者。多项研究[37,38,39]表明，LCM对认知功能的影响与LTG相当。一项双盲、安慰剂对照研究[40]结果显示，343例难治性局灶性癫痫患儿LCM辅助治疗16周前后认知评分差异无统计学意义。有研究[41]认为，LCM对癫痫患者的认知和行为有正向改善作用，可改善执行功能。一项前瞻性、观察性研究[42]对34例LCM辅助治疗的成人局灶性癫痫患者随访24周，发现这些患者的认知功能变化无统计学意义，但也指出癫痫发作频率的降低可能掩盖了LCM对认知的负面影响。

3.3 ESL

ESL通过阻断电压门控钠通道发挥抗癫痫作用，主要作用于慢通道，目前在我国暂未上市。一项比较ESL和卡马西平治疗对认知影响的研究[43]认为，ESL治疗后总体认知较好，而且在执行功能和注意力方面有显著改善作用，但这一研究有一定的局限性，样本量较小、治疗时间短。一项跨国、平行研究[44]认为，ESL可以长期应用于癫痫儿童，不仅可以有效控制癫痫发作，在认知及神经心理方面没有严重的不良反应，安全性好。

3.4 BRV

BRV是与LEV结构相似的类似物，我国暂未上市，BRV对SV2A的亲和力比LEV高15～30倍[45]。BRV对认知功能的影响可能与LEV相似，有相关研究[14,46]证明了这一推断。BRV可以改善注意力和执行功能，对语言、记忆、情绪没有显著损害作用。

4、结论与展望

综上所述，癫痫是一种慢性病，认知障碍会影响癫痫患者的预后和生活质量，从而给患者及其家庭带来沉重的心理和经济负担，因此在癫痫的整个病程中重视关注患者认知功能变化，尽早发现、干预认知障碍的进展，可以提高患者生活质量。新型ASMs较传统ASMs不良反应少、耐受性更好。LEV、LTG可以改善认知；OXC对认知影响小；TPM最容易损害认知；PER和LCM对整体认知功能无显著影响，但可能存在潜在的负面影响；ESL、BRV可能对认知有改善作用。新型ASMs对认知影响的临床研究数据少，缺乏大样本、长时间的研究数据，未来需要更多大样本、周期长的临床研究来验证现有的推断，进一步明确新型ASMs对认知的具体影响。

作者贡献说明黄格格负责数据收集、数据整理、论文撰写、论文修改；杨建仲负责研究指导、论文修改、经费支持；牛永利负责数据收集、数据整理

参考文献:

[3]徐婷,吴雪瑞,邹晓毅.癫痫患者认知损害及其影响因素的研究进展[J].中国临床神经科学,2021,29(4):456-460,封3.

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[28]秦敏.奥卡西平对成人癫痫患者血清ADMA水平及认知功能的影响[J].神经损伤与功能重建,2020,15(9):540-541.

[29]李欣潞,许虹,梁稀.奥卡西平联合左乙拉西坦治疗成人颞叶癫痫患者认知功能障碍的疗效观察[J].中国药房,2020,31(13):1628-1632.

文章来源:黄格格,杨建仲,牛永利.新型抗癫痫发作药物对认知功能的影响的研究进展[J].临床神经病学杂志,2024,37(02):154-157.