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左乙拉西坦转非专利药后对癫痫患儿临床疗效不良反应分析

2024-08-21 149 上传者：管理员

摘要：目的前瞻性观察左乙拉西坦（LEV）由品牌药转换为非专利药后对癫痫患儿的临床疗效和不良反应变化.方法以2019年4月至2020年12月在西安交通大学第二附属医院儿科就诊的196例癫痫患儿为研究对象,收集其从LEV品牌药转换为非专利药治疗前后的临床资料,并根据转换后疾病发作情况分为发作增加组、发作减少组及发作无变化组.分析转换前后各组LEV血药浓度、癫痫发作情况、不良反应及转换后发作增加患儿的临床特征.结果转换前LEV血药浓度为（8.09±2.42）μg/m L,转换后血药浓度为（8.28±2.17）μg/m L,经比较差异无统计学意义（t=0.521,P=0.831）.转换前LEV治疗剂量/血药浓度比值为（3.44±1.10）L/kg,转换后治疗剂量/血药浓度比值为（3.77±1.59）L/kg,经比较差异无统计学意义（t=0.723,P=0.762）.转换前LEV的治疗有效率为81.05%（154/190）,转换为非专利药后有效率为75.79%（144/190）,经比较差异无统计学意义（χ2=1.555,P=0.212）.发病年龄小及联合治疗的患儿在转换后可能会出现发作增加,LEV品牌药转换为非专利药后,未见出现新的不良反应.结论 LEV品牌药转为非专利药后对癫痫患儿治疗安全有效,对发病年龄小及联合治疗的患儿需要重点关注.

关键词：
左乙拉西坦
抗惊厥药物
有效率
血药浓度
转换
非专利药
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在欧盟，左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)于2000年9月以品牌商品名称开浦兰(Keppra®)(比利时UCB公司)获得批准。自专利到期以来，全世界已有多个国家的LEV非专利药上市销售。LEV是一种较新的广谱抗惊厥药物(anti-seizure medications, ASMs),已经成为应用最广泛的ASMs之一，适应症为1个月以上儿童及成人局灶性癫痫的添加治疗[1-2]。2014年4月，LEV的第一种非专利药(吉易克，中国京新药业，H20143178)在我国获得批准上市。目前关于非专利药替代品牌药的安全性仍缺乏数据支持，尤其是关于儿童癫痫的转换治疗安全性数据资料更为稀缺[3-4]。2018年非专利LEV通过了国家食品药品监督管理总局对于其质量和疗效的一致性评价。尽管非专利药品替代品牌药可以很大程度减轻患者的经济负担，但替换后患者的癫痫控制效果及安全性仍是医生和患者最为担心的问题。Olsson等[5]对癫痫患者进行关于由品牌药转换为非专利药的调查问卷结果显示，46%的患者对于这种转换充满担忧。为了进一步评价真实世界中LEV转换后对癫痫患儿的血药浓度、癫痫发作频率及不良反应的影响，本研究对196例癫痫患儿的临床资料进行了统计分析。

1、研究对象与方法

1.1研究对象

本研究为一项前瞻性、自身前后对照研究，分析了2019年4月至2020年12月在西安交通大学第二附属医院儿童病院癫痫专科门诊及住院部接受LEV转换治疗的196例癫痫患儿的临床资料。

纳入标准：使用LEV品牌药(商品名：开浦兰，比利时UCB公司生产，片剂，250mg/片，批准文号：H20110410,或口服液，100mg/mL,批准文号：HJ20160152),年龄为1个月以上的临床确诊为癫痫的儿童。在监护人和8岁以上癫痫儿童签署知情同意书后进行品牌药向非专利药转换。转换方案为：由LEV品牌药转换为同等剂量的LEV非专利药(商品名：吉易克，京新药业，片剂，250mg/片，国药准字：H20143177),转换为LEV非专利药后持续治疗超过6个月，同一名癫痫患儿转换前、后用药剂量一致，用药剂量范围为20～60mg·kg-1·d-1。排除标准：患儿合并精神疾病、肝肾功能障碍，严重感染等，或癫痫发作频率不能被量化者。

本研究经西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会批准(编号为：2022022)。

1.2观察指标

收集所有癫痫患儿的人口统计学、疾病特征及用药情况，其中包括发病年龄、性别、癫痫发作的分类[6](采用国际抗癫痫联盟分类法分类)、转换治疗前6个月的平均发作频率、用药剂量、血药浓度、转换治疗的年龄及转换6个月后的平均发作频率、用药剂量、血药浓度、不良反应等。若转换治疗后癫痫发作增加到基线的50%以上时，则终止观察，恢复口服品牌药；发作较转换前无增加、减少或无变化，观察到转换后6个月。分析转换前6个月到转换后6个月的相关数据。

对于临床效果的评价主要依据Engel分级[7],发作频率减少≥50%为有效，有效率=(发作减少≥50%病患人数/总病患人数)×100%。

1.3分组情况

根据LEV转换为非专利药后癫痫患儿发作频率的变化分为三组，发作增加组：癫痫发作频率增加大于转换前基数的20%;发作无变化组：癫痫发作频率在转换前基数的±20%之内(包括20%);发作减少组：癫痫发作频率减少大于转换前的20%。

1.4 LEV血浆药物浓度检测方法

采用高效液相色谱(high performance liquid chromatography, HPLC)方法，以甲硝唑为内标对全血中LEV浓度进行分析。样本分析时间为2019年4月14日至2020年12月25日。在此期间共检测了126份2.5μmol/L、5.0μmol/L、10.0μmol/L、24.0μmol/L、40.0和80.0μmol/L的质量控制样品，在高、中、低浓度的血浆样品中，精密度及回收率良好。定量下限为2.5μmol/L,定量上限为80μmol/L。取晨起用药前空腹血送至实验室，离心5min(3 000r/min),取血浆进行分析。

1.5统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理分析。连续性资料分析前进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差

表示，两组间连续性数据用Student'st检验，多组数据比较采用方差分析；计数资料采用例数(百分率)[n(%)]表示，组间率的比较采用χ2检验或Fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1基本资料

有196例癫痫患儿纳入研究，6例失访，共对190例癫痫患儿完成了研究，其中男性121例，女性69例；年龄为1～14岁，平均(8.24±1.83)岁；病程为0.15～6.71年，平均(3.27±1.09)年。使用LEV单药治疗84例(44.21%),合并使用1种其他ASM者72例(37.89%),合并使用2种ASMs者28例(14.74%),合并使用3种及以上ASMs者6例(3.16%);按照癫痫综合征分类：儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centro-temporal, BECT)80例(42.11%),BECT变异型20例(10.53%),额叶癫痫8例(4.21%),枕叶癫痫16例(8.42%),顶叶癫痫8例(4.21%),婴儿痉挛8例(4.21%),神经元蜡样脂褐质沉积症1例(0.53%),Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut Syndrome, LGS)3例(1.58%),特发性全面性癫痫11例(5.79%),其他为35例(18.42%)。LEV转换前6个月发作完全控制122例(64.21%),仍有发作68例(35.79%),见表1。

2.2 LEV转换前后血药浓度情况

转换前LEV血药浓度为(8.09±2.42)μg/mL,转换后血药浓度为(8.28±2.17)μg/mL,经过Student'st检验，t=0.521,P=0.831;转换前LEV治疗剂量/血药浓度为(3.44±1.10)L/kg,转换后治疗剂量/血药浓度为(3.77±1.59)L/kg,t=0.723,P=0.762;LEV品牌药与非专利药血药浓度及治疗剂量/血药浓度比较，差异均无统计学意义(P>0.05),表明在同等治疗剂量下，LEV非专利药的血药浓度和品牌药无显著性差异。

2.3 LEV转换前后癫痫发作情况

在190例癫痫患儿转换为非专利药治疗后，20例发作增加，归入发作增加组。此20例癫痫患儿均恢复口服品牌药，其中18例癫痫患儿(5例额叶癫痫，7例婴儿痉挛，3例LGS,3例BECT变异型)发作仍未减少，因此说明其发作增加与药物转换无关，考虑是这些特殊的癫痫综合征或发作类型本身治疗就非常困难，且发作频率也有一定的波动性；另有2例癫痫患儿(均为BECT变异型)恢复后发作减少，其转换前血药浓度分别为10.12μg/mL和9.12μg/mL,转换后分别为12.13μg/mL和8.54μg/mL。16例癫痫患儿发作减少，纳入发作减少组。154例癫痫患儿发作无变化，纳入发作无变化组。

转换前LEV有效率为81.05%(154/190),转换为非专利药后有效率为75.79%(144/190),经比较差异无统计学意义(χ2=1.555,P=0.212)。

发作增加组、发作减少组及发作无变化组在性别分布、癫痫病程、发作类型分布方面比较差异均无统计学意义(P>0.05);而在年龄、发病年龄及用药情况分布方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05),发病年龄小及联合治疗可能是转换后发作增加患儿的临床特征，由于三组患儿病程相当，发病年龄随就诊年龄同步变化，因此认为年龄是发病年龄的联动因素，故不单独赘述。详细数据见表2。

表1癫痫患儿的一般资料

表2 LEV非专利药替换治疗后各组癫痫患儿临床指标的比较

2.4不良反应监测情况

转换前口服品牌药LEV的总体不良反应发生率为29.47%(56例),转换后总体不良反应发生率为16.31%(31例),经比较差异具有统计学意义(χ2=9.317,P=0.002)。转换前最常见的不良反应为异常行为，如容易激惹，经常发脾气，情绪不稳定，攻击人(如打人或咬人),发生率为10.00%(19例);其次为入睡困难(4.21%,8例)、头晕(3.68%,7例)、疲劳(2.63%,5例)等。转换后最常见的不良反应为疲劳和异常行为，发生率为3.68%(7例);其次为入睡困难(2.11%,4例)、震颤(3.16%,6例)等。转换后各项不良反应发生率有所减少，可能是因为大多数不良反应随着用药时间延长后逐渐耐受，转换后未见患儿出现新的不良反应，见图1。

图1 LEV转换前后的不良反应

3、讨论

3.1 LEV品牌药转换为非专利药后治疗儿童癫痫的有效率情况

本研究对190例LEV非专利药替换品牌药的癫痫患儿进行了临床数据分析，重点关注了LEV血药浓度、癫痫发作频率及不良反应，并初步探讨发作增加患儿的临床特征。LEV用于治疗儿童癫痫有效率为64.0%～70.8%,其在局灶性和全面性癫痫患儿的疗效和安全性方面已经有大量的研究[8-9]。本研究显示，LEV品牌药转换为非专利药前治疗有效率为81.05%,转换后治疗有效率为75.79%,经比较无显著性差异。梁明娟等[10]的研究表明，在154名癫痫患儿中，LEV转换前癫痫控制率为77.3%(119/154),在改用非专利仿制LEV的6个月后，癫痫控制率达到83.8%(129/154),不仅没有降低，而且还有显著提高。Markoula等[11]的研究表明，品牌和本国非专利LEV在生物等效性方面无明显差异。此外，癫痫发作频率和/或不良事件也未发生变化，这与本研究相似。

3.2 LEV转换前后的血药浓度及公斤体重剂量/血药浓度比值无显著差异

本研究为自身对照研究，去除了年龄、性别、代谢活性酶、肝肾功能等各项混杂因素，能够较好地说明LEV非专利药在血药浓度方面和品牌药是一致的。然而，关于非专利药的替代治疗，尤其是对抗惊厥药物替代治疗仍存在争议[12]。有研究显示，使用抗惊厥非专利药替代治疗的患者，恢复使用品牌药的比率明显高于使用非抗惊厥药物患者[13],其中，拉莫三嗪为12.9%～27.5%,加巴喷丁为30.9%,丙戊酸为20.9%;而非抗惊厥药物，如他汀类药物和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂恢复品牌药的比例分别为1.5%和2.9%[2]。Tharavichitkun等[14]的研究结果显示，本国仿制的LEV未能显示出与品牌药等同的治疗效果，尤其是对使用品牌药已经达到无发作的患者。但是，在LEV品牌药转换为非专利药治疗后，其治疗剂量、药物浓度波动指数、治疗剂量/血药浓度比值方面与品牌药无显著性差异。本研究结果提示，LEV非专利药替代品牌药后血药浓度稳定，无显著性变化，没有出现因血药浓度突然变低引起癫痫发作重现或增加，也没有出现血药浓度突然增高引起药物的毒性问题。分析原因可能是因为本研究中选择的非专利LEV是经过国家药品监督总局对其进行过一致性评价的，所以血药浓度、临床疗效及不良反应和转换前均无显著性差异。

3.3转换后发作增加癫痫患儿临床特征

LEV品牌药转换为非专利药后，本研究中大部分患儿癫痫发作能够完全控制。在替换治疗后的6个月，有10.53%(20/190)患儿的癫痫发作频率较基线发作频率增加超过20%。本研究发现单药治疗时发作增加的风险为20.00%,显著低于联合治疗时的80.00%。发作增加组患儿的发病年龄均小于发作减少组和发作无变化组，提示发病年龄小的患儿在LEV品牌药转换为非专利药后发作可能增加。Reimers等[15]的研究认为癫痫发作频率增加的患者在性别、年龄、癫痫发病年龄、改用LEV前的中位剂量或改用LEV前的中位治疗时间方面与发作频率无变化的患者没有差异，这与本研究有所不同，可能是因为其研究对象主要是成人，而本研究对象是儿童。Trimboli等[16]对转换为本国非专利LEV的180名患者进行了48个月的长期随访，发现非专利单药治疗的患者与品牌单药治疗的患者在发作频率和药物相关不良反应方面没有明显差异，脑电图结果也没有变化。这与本研究结果相似，但其并未提及发病年龄的潜在影响。

3.4本研究的局限性

本研究的局限性在于样本量较小，结论还需要更大的样本量进行论证。此外，由于癫痫患儿血药浓度在体内发生波动，本研究测得的血药浓度主要来自晨起空腹时，所以可能并不能全面反应出LEV品牌药与非专利药在药代动力学上的一致性。

总之，LEV由品牌药转换为非专利药对癫痫患儿治疗安全有效，发病年龄小及联合治疗的患儿在转换后可能会出现发作增加，转换后未出现新的不良反应。

参考文献:

[9]王雪莹,黄绍平,杨琳,等.LEV单药或联合用药治疗儿童癫痫的疗效和安全性分析[J].中国妇幼健康研究,2023,34(3):74-80.

[10]梁明娟,邱炜凤,张静雯,等.左乙拉西坦的国产仿制药替换治疗儿童癫痫的疗效及安全性研究[J].中国当代儿科杂志,2022,24(3):285-289.

基金资助:陕西省重点研发计划(项目编号:S2021-YF-YBSF-0695);

文章来源:孙娜,石永晶,余静洁,等.左乙拉西坦品牌药转为非专利药后对癫痫患儿的临床疗效和不良反应分析[J].中国妇幼健康研究,2024,35(08):84-89.