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评估血液学指标在鼻咽癌患者预后中的意义

2020-07-07 332 上传者：管理员

摘要：目的:评估血液学指标在鼻咽癌患者预后中的意义,指标包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、血浆纤维蛋白原水平、C-反应蛋白/白蛋白比值(CRP/ALB)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。方法:计算机检索Medline、Embase、CochraneLibrary、中国知网(CNKI)数据库、万方数据库、中国生物医学数据库(CBM),收集有关血液学相关指标与鼻咽癌患者预后相关的研究,主要观察指标为总生存期(OS),次要观察指标为无进展生存期(PFS)、无病生存期(DFS)、无远处转移生存期(DMFS)。结果:共纳入23项研究,NLR升高的患者OS、PFS均显著降低(HR=1.46,95%CI=1.30～1.63,P<0.00001;HR=1.67,95%CI=1.36～2.07,P<0.00001),PLR升高OS降低(HR=1.62,95%CI=1.32～1.98,P<0.00001)。LMR升高则有益于患者预后(HR=0.50,95%CI=0.43～0.58,P<0.00001)。CRP/ALB和血浆纤维蛋白原水平升高的患者预后差(P<0.00001)。HDL-C水平与患者的OS无关(HR=1.22,95%CI=0.52～2.86,P=0.65)。结论:淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、单核细胞、蛋白质(ALB,CRP)和纤维蛋白原可能是鼻咽癌患者预后的预测因素。

关键词：
炎症细胞
耳鼻咽喉肿瘤
荟萃分析
蛋白
预后
鼻咽癌
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鼻咽癌(NPC)在世界范围内具有显著的种族特征和地理分布[1]。据报道每10万人中有20～30人发病,而在我国华南地区尤其是广东省发病率是西方国家的100倍[2]。虽然早期鼻咽癌可以治愈,但通常确诊时20%～30%的患者发展为局部晚期或已经出现远处转移[3]。鼻咽癌因其特殊的解剖位置和对射线的敏感性,放射治疗尤其是调强放疗(IMRT),已成为标准治疗方法,近年来靶向治疗也越来越受到重视[4]。在预后方面,TNM分期系统是预测鼻咽癌预后的金标准,但是,这个系统无法反映出肿瘤个体之间的生物异质性。可靠的生物标志物对判断和改善鼻咽癌患者预后具有重要意义,可以作为现有TNM分期系统一个重要的补充[5]。

炎症细胞和蛋白质在癌症的发生和发展中起着关键作用,可以作为各种癌症的预后因素。不同血液学标志物之间的关系与癌症的预后具有相关性,如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)已广泛用于各种癌症的预判[6,7,8,9]。此外,据报道纤维蛋白原水平和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平具有预测结肠癌患者和胃癌患者预后的价值[10]。这些血液学指标检查廉价而且也更容易获得,更便于临床推广应用。因此,我们进行了一项荟萃分析来衡量上述血液学指标对鼻咽癌预后的预测价值。

1、资料和方法

1.1检索策略

计算机检索Medline、Embase、CochraneLibrary、CBM、CNKI、万方数据库,收集所有血液学相关指标与鼻咽癌预后相关的研究。检索时限从建库起至2019年05月30日,检索文种不限,为提高查全率,对相关文献的参考文献进行追溯查找,同时应用Google Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献。检索条件如下:中文检索词为(鼻咽癌)AND[(预后)OR(生存)OR(死亡率)]AND[(中性粒细胞与淋巴细胞比值)OR(中性粒细胞)OR(淋巴细胞比例)];(鼻咽癌)AND[(预后)OR(生存)OR(死亡率)]AND[(淋巴细胞与单核细胞比值)OR(淋巴细胞)OR(单核细胞)];(鼻咽癌)AND[(预后)OR(生存)OR(死亡率)]AND[(高密度脂蛋白)OR(α-脂蛋白)];(鼻咽癌)AND[(预后)OR(生存)OR(死亡率)]AND[(血小板与淋巴细胞比例)OR(血小板)OR(淋巴细胞)];(鼻咽癌)AND[(预后)OR(生存)OR(死亡率)]AND[(C-反应蛋白)OR(血浆纤维蛋白原)]。检索分目标疾病和干预措施,采用主题检索与非主题检索相结合的方式,所有检索策略通过多次预检索后确定。

1.2纳入和排除标准

纳入标准:①有明确的病理学诊断依据;②至少包括1项用于评估预后的血液学指标,如:NLR、PLR、LMR、CRP、ALB、HDL-C等;③统计结果描述包含HR和95%可信区间。排除标准:①综述、个案、实验室研究以及病例报告;②基线资料不完整;③观察目标无OS、PFS和DFS的研究。

1.3文献筛选和资料提取

由2名评价员独立筛选文献,阅读题目和摘要,对可能符合纳入标准的文献精读,以确定是否符合纳入标准,如遇争议则向第三位研究者商议解决。研究的质量评价,依据Cochrane系统评价手册5.0版进行文献质量评价。

1.4统计学方法

统计分析软件使用RevMan5.3(Cochrane协作网提供),以P<0.05被认为差异具有统计学意义。证据质量等级采用GRADE评分系统进行评价,关键结局指标为OS、PFS。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。如各文献研究间结果不存在异质性(P>0.1,I2<50%),选用固定效应模型进行分析,否则,则采用随机效应模型合并。如两组间异质性过大或临床认为不宜合并,则采用描述性分析。发表偏倚采用漏斗图评估。

2、结果

2.1检索结果

初检得到152篇文献,初步筛选去除重复文献后剩99篇,进一步阅读摘要,纳入35篇可疑研究,阅读全文后纳入23篇研究共涉及23417名患者[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]。文献筛选流程见图1,纳入研究的一般特征见表1。

图1文献筛选流程及结果

2.2Meta分析结果

2.2.1NLR与鼻咽癌患者预后的关系

10项研究对NLR与鼻咽癌患者预后进行了研究,研究结果无异质性(I2=9%)。NLR越高则患者OS越短(HR=1.46,95%CI=1.30～1.63,P<0.00001),差异具有统计学意义,见图2。4项研究报道了患者PFS与NLR的相关性,研究结果没有异质性(I2=0%),NLR与患者PFS呈负相关,差异具有统计学意义(HR=1.67,95%CI=1.36～2.07,P<0.00001),见图3。

表1纳入研究的一般特征

图2NLR和OS的Meta分析结果

2.2.2PLR与鼻咽癌患者预后的关系

5项研究对PLR与鼻咽癌患者预后进行了研究,研究结果无异质性(I2=20%)。分析结果显示,PLR升高预示着患者预后差,统计学有显著差异性(HR=1.62,95%CI=1.32～1.98,P<0.00001),见图4。

图3NLR和PFS的Meta分析结果

图4PLR和OS的Meta分析结果

2.2.3LMR与鼻咽癌患者预后的关系

4项研究报道了LMR对鼻咽癌患者预后的影响。分析结果表明高LMR有利于患者的预后(HR=0.50,95%CI=0.43～0.58,P<0.00001),有统计学差异,研究无异质性(I2=0%),见图5。

2.2.4CRP/ALB与鼻咽癌患者预后的关系

4项研究报道了CRP/ALB与患者预后的关系,CRP/ALB升高预示着患者预后差(HR=1.48,95%CI=1.27～1.72,P<0.00001),差异具有统计学意义,研究之间没有明显的异质性(I2=31%),见图6。

图5LMR和OS的Meta分析结果

图6CRP/ALB和OS的Meta分析结果

2.2.5HDL-C水平与鼻咽癌患者预后的关系

2项研究分析了HDL-C水平的高低与鼻咽癌患者预后的关系,分析结果表明其与患者的OS无关,统计学无差异(HR=1.22,95%CI=0.52～2.86,P=0.65),见图7。

2.2.6血浆纤维蛋白原水平与鼻咽癌患者预后的关系

2项研究分析了血浆纤维蛋白原水平的高低对鼻咽癌患者OS的影响,血浆纤维蛋白原升高患者OS缩短,统计学有差异(HR=1.90,95%CI=1.46～2.49,P<0.00001,图8)。另外有2项研究和3项研究分别分析了血浆纤维蛋白原对患者DFS和DMFS的影响,结果表明其水平升高患者DFS和DMFS时间缩短,统计学有差异(HR=1.59,95%CI=1.32～1.92,P<0.00001,图9;HR=1.96,95%CI=1.32～2.91,P=0.0008,图10),研究表明没有异质性。

图7HDL-C和OS的Meta分析结果

图8血浆纤维蛋白原水平和OS的Meta分析结果

图9血浆纤维蛋白原水平和DFS的Meta分析结果

图10血浆纤维蛋白原水平和DMFS的Meta分析结果

2.3发表偏倚

基于NLR与OS相关性指标进行漏斗图分析,结果显示漏斗图对称性较好(图11),提示研究结果受发表偏倚影响的可能性较小。

3、讨论

目前许多血液学指标被用来预测肿瘤患者的预后,也有越来越多的证据表明炎症反应和癌症的发生有着密切的关系,和炎症相关的蛋白(如血浆纤维蛋白原、HDL-C)也有报道与癌症预后有关。这些血液学指标更容易获取,也比较廉价。因此,我们进行荟萃分析,分析这些血液学指标与鼻咽癌患者预后的关系,包括NLR、PLR、LMR、CRP/ALB和血浆纤维蛋白原。分析结果表明高LMR有利于预后,而NLR、PLR、CRP/ALB、纤维蛋白原升高则不利于患者预后。HDL-C则与鼻咽癌患者预后无相关性。上述结果表明肿瘤发生和发展可能与免疫细胞和炎症蛋白质关系密切,而淋巴细胞在抑制肿瘤方面起着至关重要的作用,它可以抑制免疫反应、抗肿瘤细胞增殖和诱导细胞死亡。研究表明肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的各种癌症患者预后良好[34]。而且,通过诱导肿瘤细胞凋亡,与CD8+和CD4+T细胞之间的相互作用达到抗肿瘤目的[35],CD8+T增加浸润淋巴细胞可以改善患者的OS和PFS[36]。总之,鼻咽癌患者免疫治疗的有效性可能取决于细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的应答,降低肿瘤向其他部位转移的风险。但血小板可以保护肿瘤细胞免受免疫攻击,介导肿瘤细胞生长,促进肿瘤转移[37],通过刺激血管生成和分泌各种生长因子进行远处转移[38]。中性粒细胞作为另一种炎症细胞,有助于肿瘤细胞增殖、肿瘤组织血管生成、转移细胞因子和血管生成因子的释放[39]。巨噬细胞来源于循环单核细胞也可能加速肿瘤进展和肿瘤组织血管生成[40]。越来越多的证据表明肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与肿瘤预后有关[41],Bingle等人[42]研究表明肿瘤组织中的巨噬细胞密度和贫血均与预后有关。根据上述情况,我们荟萃分析结果确定了高PLR和高NLR不利于患者预后,而高LMR则利用患者预后。

图11NLR与OS相关性指标比较的漏斗图

CRP是一种炎症急性反应期蛋白,主要由肝细胞合成的促炎细胞因子[8],与炎症反应有关的CRP升高以及营养不良导致的低蛋白血症均能造成鼻咽癌患者预后不良。有报道称CRP/ALB比值与卵巢癌[43]、肝细胞癌[8]、胰腺癌[44]、肺癌[45]和食管癌[46]的预后均有相关性。在本荟萃分析中,我们合并了4项研究共5385名患者,发现CRP/ALB比值越高患者生存时间越短。另外,纤维蛋白原作为一种重要的凝血因子,通过凝血酶转化为不溶性纤维蛋白而影响炎症过程,它是一种促进内皮粘连桥接因子的靶器官[47]。纤维蛋白原也被证明是癌症患者预后的血液学标志物,如卵巢癌、肝细胞癌、肺癌[48,49]。在本研究中血清纤维蛋白原水平升高与鼻咽癌患者预后不良相关。HDL-C是胆固醇转运的关键脂蛋白,在某些信号传导中导致细胞恶化,可能与磷酸鞘氨醇(S1P)的载体有关,它在细胞活化、免疫反应中起着重要作用[50]。Tamura等人[51]报道HDL-C水平与胃癌的预后有关。但是,本研究并没有得出HDL-C与鼻咽癌患者预后相关的结论,因此,需要进一步的研究。

另外本研究还存在一些局限性。第一,除一项研究外,其他符合条件的研究均为回顾性分析,论证强度有限。第二,风险比部分研究只采用了单因素分析,没有采用多因素分析。第三,除两项研究在新加坡进行之外,其它所有的研究均在中国进行。因此,结论可能会仅限于中国及东南亚人口。一个生物标志物应用于临床,必须以系统的、全面的方式进行评价,并且以更有说服力的临床数据来证实这一结论。本荟萃分析表明炎症细胞、血小板、相关蛋白质可以预测鼻咽癌患者预后,它们具有检查普遍性、廉价性和易于获得结果的特点。但将来更需要前瞻性、多中心、大规模随机对照试验来证实我们的研究结论。

陈慧,郭俊清,马文娟,范丽娟,冯霞.血液学指标对鼻咽癌患者预后意义的系统评价[J].现代肿瘤医学,2020,28(15):2602-2609.

基金:兰州市科技计划项目(编号:2018-3-60)