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SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦腺癌临床病理学观察

2025-03-26 70 上传者：管理员

摘要：目的探讨SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦腺癌临床病理学特征。方法收集6例SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦腺癌临床病理资料，观察及分析其临床病理特征，并文献复习。结果 6例均为男性，年龄34～78岁，中位年龄60岁，镜下肿瘤细胞形态较均匀一致，呈嗜酸细胞样5例(5/6)、浆细胞样3例(3/6)、印戒细胞样及透明细胞样各1例(1/6),可见筛状结构4例(4/6)、小管状及卵黄囊瘤样结构各1例(1/6),黏液样基质常见(5/6)。免疫组化染色示6例均对SMARCB1表达缺失，5例对SMARCA2表达缺失、1例表达减弱，ARID1A及SMARCB4完整，4例中度表达CK7 (4/6)、灶状表达p63及SALL4各2例(2/6),不表达CDX2、PLAP及S100;3例进行FISH检测，均可见SMARCB1基因缺失；随访4例患者，3例于术后16个月内死亡，1例复发3次生存。结论 SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦腺癌是一种少见的恶性肿瘤，预后差，结合组织学形态及免疫组化染色有助于鉴别诊断。

关键词：
SMARCB1缺失型腺癌
SNACs
临床病理学特征
鉴别诊断
鼻腔鼻窦
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原发鼻腔鼻窦腺癌(sinonasaladenocarcinomas,SNACs)约占头颈部癌0.3%~0.5%[1,2],且分类复杂,根据组织形态有无涎腺癌特征分为涎腺型与非涎腺型,后者依据有无肠型分化进一步分为肠型与非肠型,部分类型为排除性诊断,如涎腺型非特异性腺癌､高级别非肠型腺癌等[3]｡在日常病理诊断工作中,对这部分肿瘤特别是呈低分化的病例病理诊断具有挑战性｡

SMARCB1缺失型SNACs是鼻腔鼻窦原发的一种低分化癌,形成明确腺样和/或卵黄囊瘤样结构并对SMARCB1表达缺失[4⁃5],组织形态与SNACs(高级别非肠型腺癌､涎腺非特异性腺癌､肌上皮癌等)有重叠[6],SMARCB1免疫组化染色已被证明是识别SMARCB1缺失肿瘤的有力诊断工具[4]｡SMARCB1缺失型SNACs文献报道尚不足30例,可能是一种组织学形态被低估的肿瘤[7],本文收集SMARCB1缺失型SNACs并结合文献复习,探讨其临床病理学特点､诊断与鉴别诊断,旨在进一步加深对该肿瘤的认识｡

1、材料与方法

1.1材料回顾性收集首都医科大学附属北京同仁医院病理科2006年1月至2020年1月间确诊的鼻腔鼻窦高级别非肠型腺癌22例､肠型腺癌12例､非特异性腺癌18例､肌上皮癌5例,行SMARCB1免疫组化染色,从中筛选出SMARCB1表达缺失病例6例行临床病理学观察,原诊断包括3例高级别非肠型腺癌､2例非特异性腺癌及1例肌上皮癌｡

1.2方法标本均经3.7%中性甲醛液固定,常规脱水､包埋,4μm厚连续切片,行HE染色､PAS染色､EnVision两步法免疫组化染色及荧光原位杂交(FISH)检测｡选用抗体:细胞角蛋白7(CK7)､p63､S100蛋白､SALL⁃4､CDX2､PLAP､SMARCB1(克隆号MRQ⁃27)均购自福州迈新生物技术开发有限公司;SMARCA2(anti⁃BRM,美国CellSignalingTechnology公司,克隆号D9E8B)､SMARCA4(anti⁃BRG1,美国Abcam公司,克隆号EPNCIR111A)､ARID1A蛋白检测抗体(ani⁃BRAF250A抗体,美国CellSignalingTechnology公司,克隆号D2A8U)｡FISH探针:GSPSMARCB1(22q11)基因缺失探针(广州安必平公司)｡

1.3结果判读CK7､PLAP阳性定位于胞质,S100蛋白阳性定位于胞质和胞核,p63阳性定位于胞核｡根据染色强度判定:在高倍镜(×400)下选取10个代表性视野,计算细胞阳性率(阳性瘤细胞数/总瘤细胞数)×100%｡细胞阳性率0%~5%为阴性,6%~10%为灶状阳性,11%~50%为中度阳性,51%~100%为弥漫强阳性｡SMARCB1､SMARCA2､SMARCA4､ARID1A以正常上皮､间质炎性细胞和成纤维细胞作为阳性对照,远离肿瘤坏死区的肿瘤细胞核无染色判读为表达缺失[8]｡SMARCB1(22q11)FISH检测:分析200个间期细胞,绿色标记EWSR1基因,红色标记SMARCB1基因,正常情况下出现2个绿色信号､2个红色信号;纯合性缺失时,红色信号均消失,只见绿色信号,杂合性缺失时,只出现1个红色和2个绿色信号,或者1个红色和1个绿色信号｡当阳性肿瘤细胞占比>20%时,判读为SMARCB1基因缺失[9]｡

2、结果

2.1临床资料6例均为手术切除标本,患者均为男性,年龄34~78岁(中位年龄60岁)｡临床症状主要为鼻堵(4例)､鼻出血(4例)､眼痛及头痛(2例),肿瘤分别位于筛窦(3例)､额窦(2例)(图1)及鼻腔(1例),2例肿瘤分期为T3,4例为T4(表1)｡治疗均为根治性手术联合放化疗｡

2.2病理特征镜下肿瘤呈实性､巢片状生长,可见腺样分化(占比40%~80%,平均63%),由筛状结构(4/6)和小管(1/6)组成,细胞内和/或腔内见黏蛋白样物(3/4)｡肿瘤细胞间黏液样基质常见(5/6)｡腺样区和非腺样区瘤细胞可见嗜酸细胞样形态(图2,图3)(5/6))｡腺样区排列成筛状及小管样(图4,图5),3例见浆细胞样形态,不常见的特征包括印戒细胞样(1/6)(图6)､透明细胞样(1/6)｡1例见局灶卵黄囊瘤样形态(图7),表现为在高度黏液样基质背景下出现微囊/网状结构(1/6)｡未见高分化癌成分及其他生殖细胞肿瘤形态,肿瘤可见坏死｡

2.3特殊染色及免疫组化染色PAS染色见胞质内及管腔内物质(3/4)(图8)｡6例均对SMARCB1表达缺失(图9)､5例对SMARCA2表达缺失(图10),1例呈表达减弱,而ARID1A及SMARCA4完整表达,中度表达CK7(4/6)和不同程度表达p63(2/6)､SALL4(2/6)(图11),不表达CDX2､PLAP及S100｡

2.4FISH检测对免疫组化染色SMARCB1阴性表达的3例病例进行FISH检测｡结果显示SMARCB1基因均缺失,2例为纯合性(双侧等位基因)缺失为主(图12),1例为杂合性(单侧等位基因)缺失为主｡

2.5随访随访4例患者,3例因远处转移死亡(存活时间为10､14､16个月),1例经3次复发手术切除后,无瘤存活(随访时间96个月)(表1)｡

表1SMARCB1缺失鼻腔鼻窦腺癌的临床和病理特征

3、讨论

SWI/SNF是一种进化上高度保守的多亚基复合物,最初在酿酒酵母中被发现,由ATP酶(SMARCA2､SMARCA4)､核心亚基(SMARCB1､SMARCC1､SMARCC2)和变异亚基(ARID1A/B､ARID2､PBRM1等)组成｡SWI/SNF复合物利用ATP水解产生的能量来重构核小体,对染色质重塑和肿瘤的发生､发展起重要作用[10]｡

SWI/SNF复合体缺失型鼻腔鼻窦癌是一种低分化至未分化的恶性上皮性肿瘤,其组织学特点无法归类且伴有一个SWI/SNF复合体亚单位(SMARCB1或SMARCA4)的缺失[5]｡相应SWI/SNF复合物基因失活是肿瘤的核心驱动事件,也可能是唯一的遗传学改变[11⁃13]｡其亚型包括SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦癌､SMARCB1缺失型SNACs及SMARCA4缺失型鼻腔鼻窦癌｡男性为主,发病高峰60岁,主要累及鼻窦,尤其是筛窦,其次为鼻腔,大多数患者出现局部晚期改变(T4),包括眼眶和颅底受累｡症状为非特异性(鼻塞､鼻出血､头痛､眼球突出等),与鼻窦阻塞和累及颅内､眼眶有关[9,14⁃15]｡预后差,大多数患者2年内死于肿瘤[16⁃18]｡

SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦癌由Agaimy等和Bishop等在2014年首次报道[14⁃15],以肿瘤细胞核SMARCB1表达缺失为特征,肿瘤细胞呈基底细胞样､浆细胞样/横纹肌样､嗜酸细胞样及少见的梭形细胞样｡基底细胞样肿瘤类似于非角化性鳞状细胞癌､基底样鳞状细胞癌等｡而嗜酸细胞/浆细胞样(横纹肌样)细胞具有丰富的嗜酸性细胞质和偏位核[9],类似SMARCB1缺失恶性肿瘤家族中的其他肿瘤,如肾/软组织横纹肌样肿瘤或上皮样肉瘤,且少数肿瘤可见腺分化[11]｡2020年Shah等将伴有腺样分化的SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦癌重新分析并描述为SMARCB1缺失型SNACs[12],旨在鉴别有形态交叉的肿瘤､完善SMARCB1缺失型SNACs形态学谱系､预测生物学行为,并为靶向治疗提供依据｡瘤细胞呈嗜酸细胞样/浆细胞样形态并伴有不同程度的腺样分化(占比为5%~100%),腺样分化表现为伴有穿孔样腔隙的小管状结构､筛状结构､细胞内或腔内黏液及卵黄囊瘤样结构｡本研究中,SMARCB1缺失型SNACs呈嗜酸细胞样/浆细胞样形态,腺样结构包括小管状､微囊状､筛状和印戒细胞样,占比约40%~80%,与既往文献报告一致｡

文献报告免疫组化染色结果除了SMARCB1表达缺失外,CK7不同程度表达(83%),p40(33%)､CK20(25%)和CDX2(27%)表达不一｡无论是否存在卵黄囊瘤样形态,卵黄囊瘤标记物可不同程度阳性[6,12]｡本研究SALL4在2例中呈灶状表达｡75%~78%SMARCB1缺失型癌病例用FISH可检测到SMARCB1基因的双等位基因(纯合)/单等位基因(杂合)缺失[11⁃12]｡部分病例未见缺失,推测可能与点突变､小片段缺失或表观遗传沉默有关[14]｡二代测序分析显示SMARCB1缺失型SNACs,除纯合性SMARCB1缺失外,少数病例同时存在SMARCB2缺失[11],本研究6例病例中5例伴有SMARCA2蛋白表达缺失,1例表达减弱,未观察到SMARCA4表达丢失｡其他SWI/SNF缺失肿瘤中亦有两个或多个SWI/SNF复合体成员共失活的文献报道,但相关机制目前尚不清楚[19]｡文献报道SMARCA2基因的突变很少被检测到,在肿瘤和癌细胞系中主要通过表观遗传沉默发挥作用[16]｡目前尚不清楚SMARCB1缺失型SNACs中SMARCA2表达缺失是否具有致病性,其具体分子生物学调控机制尚有待进一步研究[4]｡

图1MRIT1加权像示肿瘤主体位于左筛窦,累及颅底､鼻腔及左眼眶

图2SMARCB1缺失性鼻腔窦腺癌腺样区嗜酸样瘤细胞排列呈腺样及小管样,腺样分化表现为孔样腔隙HE,×40

图3非腺样区嗜酸样瘤细胞呈实性排列HE,×200

图4浆样细胞呈不规则腺体､筛状及小管样排列HE,×100

图5浆样细胞呈筛状及小管样排列HE,×100

图6浆样细胞及印戒样细胞HE,×200

图7可见卵黄囊瘤样形态,在黏液样基质中呈微囊和网状排列HE,×40

图8小管样结构腔内见PAS染色阳性物PAS,×100

图9瘤细胞阴性表达SMARCB1,间质细胞阳性EnVision法,×100

图10瘤细胞阴性表达SMARCA2,间质细胞阳性EnVision法,×100

图11瘤细胞灶状表达SALL4EnVision法,×100

图12SMARCB1基因的荧光原位杂交(FISH)检测示纯合性缺失(2个或1个绿色信号,无红色信号)(×1000)

鉴别诊断:①高级别非肠型腺癌:未见SMARCB1表达缺失｡②卵黄囊瘤:部分病例中出现卵黄囊瘤样结构并不同程度表达生殖细胞标记物｡鼻腔鼻窦卵黄囊瘤多见于儿童,成人极为罕见且多与其他癌相伴随[20]｡因此,早前报道的成人卵黄囊瘤可能是SMARCB1缺失型鼻窦癌的变异型,而不是真正的生殖细胞肿瘤[7]｡③肌上皮癌:SMARCB1缺失型SNACs的黏液样基质､筛状上皮细胞易与肌上皮癌相混淆｡肌上皮标记物(S100､calponin等)有助于鉴别诊断,本文6例病例均为S100阴性｡因此,鼻腔鼻窦不能归类的低分化肿瘤,特别是部分呈腺样分化的病例在考虑排除性诊断时应加做SWI/SNF复合物免疫组化染色来识别是否为SMARCB1缺失型SNACs,正确诊断是认识并优化治疗此类组织学形态尚未被充分认识肿瘤的必要条件[15]｡

治疗及预后:目前没有治疗SMARCB1缺失型SNACs的标准方案｡大多数患者接受根治性手术后辅以放化疗｡预后差,局部复发和远处转移的发生率分别为75%和50%,平均中位存活期8.2个月[6]｡本组病例就诊时均为T3､T4期,广泛累及到鼻窦､眼眶､颅底和大脑｡随访4例病例中,除一例肿瘤仅位于鼻腔鼻窦的病例经多次局部复发､手术切除及放化疗存活外,余3例均因复发及远处转移死亡｡

组蛋白甲基转移酶(EZH2)的基因抑制已被证明可阻止SMARCB1缺失肿瘤形成[21],临床试验研究中,EZH2抑制剂(他泽米司他)虽不能达到主要疗效终点(客观有效率为5%,90%CI=1%~20%),但25%患者获得6个月及以上(范围为9~26个周期)无疾病进展期,提示EZH2抑制剂对疾病的稳定具有潜在作用[22]｡而且越来越多的证据表明,至少有一部分SWI/SNF缺失恶性肿瘤可能对免疫检查点抑制疗法反应良好｡提示对此类肿瘤的正确诊断可能会改善靶向治疗,从而提高总体疾病生存率[7,13]｡

参考文献:

[9]王久阳,白玉萍,邢莉,等.SMARCB1(INI1)缺失型鼻腔鼻窦癌的临床病理特征[J].中华病理学杂志,2021,50(11):1240⁃1245.

[17]邵立伟,李杰,宋志刚,等.SMARCB1/INI1缺失性鼻腔鼻窦癌临床病理分析及文献复习[J].诊断病理学杂志,2020,27(12):849⁃853.

[18]许文静,齐兴峰,余英豪,等.SMARCB1/INI1缺失性鼻腔鼻窦癌2例并文献复习[J].诊断病理学杂志,2022,29(12):1163⁃1165.

文章来源:岳常丽,熊焰,刘红刚,等.SMARCB1缺失型鼻腔鼻窦腺癌临床病理学观察[J].诊断病理学杂志,2025,32(03):263-267.