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诺西那生钠注射液治疗儿童脊髓性肌萎缩症疗效观察

2023-11-13 141 上传者：管理员

摘要：目的:探讨脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿应用诺西那生钠注射液的临床疗效及安全性。方法:选取2022年1-6月于我院接受诺西那生钠鞘内注射治疗的SMA患儿26例,于治疗当天(T0)、第14天(T1)、第28天(T2)及第63天(T3)评估并比较Hammersmith扩展功能运动量表(HFMSE)、上肢模块修订版(RULM)、6分钟步行试验(6MWT)及不良反应发生情况。结果:与T0比较,T3时HFMSE评分升高[(20.69±14.64)分vs.(23.38±15.69)分, P<0.01]。与T0比较,T3时RULM评分升高[(18.27±10.15)分vs.(19.88±10.21)分,P<0.05]。结论:SMA患儿应用诺西那生钠注射液治疗后,HFMSE和RULM评分显著提高,近端肢体运动功能明显改善,且无明显不良反应发生。

关键词：
上肢模块修订版
神经肌肉疾病
肢体运动
脊髓性肌萎缩症
诺西那生钠;Hammersmith扩展功能运动量表
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脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是一种罕见的遗传神经肌肉疾病,Werdnig于1891年首次报道SMA,其特征是脊髓前角运动神经元退化导致进行性肌肉无力[1]。SMA类型较多,96%由于运动神经元存活基因1(SMN1)缺失或杂合突变导致肌肉萎缩和近端肌肉无力。本研究SMA特指由位于5q13的SMN1基因突变引起的常染色体隐性遗传的5q-SMA,发病率1/10000,携带频率1/60～1/40[2]。SMN2基因为SMN1旁系同源基因,也编码SMN蛋白,但由于异常剪接,SMN2产生的功能性SMN蛋白较少。因此SMN2拷贝数越高,补救途径生成的SMN蛋白的含量越多,患者症状越轻[3]。根据患者发病年龄、最高生命里程碑及SMN2拷贝数,将SMA分为5种类型[4,5]:(1)0型,产前发病并在生后几周内死亡;(2)1型,不能独立坐,1a型SMN2拷贝数为1,1b型SMN2拷贝数为2,1c型SMN2拷贝数为3;(3)2型,能独立坐但不能独立行走,SMN2拷贝数大部分为3;(4)3型,能独立行走,SMN2拷贝数大部分为3或4;(5)4型,成人期起病,SMN2拷贝数主要为4。

2019年SMA的特效药———诺西那生钠注射液在中国上市,诺西那生钠是一种反义寡核苷酸(ASO)。体外试验和SMA转基因动物模型试验显示,诺西那生钠注射液可促进SMN2信使核糖核酸转录本中外显子7的纳入以及全长SMN蛋白的产生[6],对提高SMA患儿运动功能具有重要意义。由于诺西那生钠注射液不能穿过血脑屏障,必须鞘内注射使用。其作为全球首个SMA治疗药物[7],以“天价药”闻名于世,高昂的药价是阻碍SMA治疗药物走进患者家庭的“拦路虎”,但目前我国已经将诺西那生钠注射液纳入医保。本研究为横断面研究,旨在观察2型及3型SMA患儿应用诺西那生钠注射液的治疗效果及安全性,为国内SMA精准治疗提供参考。

1、资料和方法

1.1 一般资料

选取2022年1-6月于河北医科大学第二医院儿科接受诺西那生钠鞘内注射治疗的SMA患儿26例。纳入标准:(1)年龄<14岁;(2)基因检测确诊为5q-SMA;(3)依据《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》[4]中SMA分型方法诊断为2型或3型SMA;(4)初次根据诺西那生钠注射标准方案进行临床治疗;(5)于河北医科大学第二医院儿科定期随访并同意使用恰当量表对患儿进行常规功能评定,如Hammersmith扩展功能运动量表(HFMSE)、上肢模块修订版(RULM)、6分钟步行试验(6MWT)。排除标准:(1)严重心、肺、肝、肾功能损伤;(2)有诺西那生钠注射液治疗史;(3)失访。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集

通过医院电子病历系统收集患儿临床资料,包括一般情况(如性别、年龄、体质量、身高、发病年龄等)、体格检查、临床实验室检查(如血常规、血尿便常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、心肌酶、凝血常规、术前四项、25-羟基维生素D等)、脑脊液实验室检查、心电图和伴随药物的使用等。治疗当天(T0)、第14天(T1)、第28天(T2)、第63天(T3)分别进行运动评估,2型SMA患儿采用HFMSE、RULM进行运动功能评估,3型SMA患儿采用HFMSE、RULM、6MWT进行功能评估。HFMSE是一种有效且可靠的SMA运动功能测量方法,包括滚动、独立坐或行走能力等项目,由33个项目组成,最高66分,分数越高表示功能越好[8]。RULM可用于测量SMA患儿上肢力量,包括更多与日常生活相关的活动,如提举重物等,共20个项目,最高37分,分数越高表示功能越好[9]。6MWT是一项动态运动评估,用于测量因疲劳导致的步行能力变化[10]。评估均由2名训练有素的专业临床康复评估员分别进行,临床康复评估员对患儿信息不知情,独立获得所有测量值,最终计算平均总得分。

1.2.2 治疗方案

本研究采用治疗前后自身对照的方法,参照诺西那生钠注射液标准治疗方案,分别于T0、T1、T2、T3单次鞘内注射12mg/5m L诺西那生钠注射液。

1.2.3 随访

通过入院观察及电话联系等方式,自T0随访至T3后2个月,观察不良反应发生情况。不良反应主要为腰椎穿刺术相关不良反应:神经系统疾病(如头痛)、胃肠疾病(如呕吐)、肌肉骨骼与结缔组织疾病(如腰背痛)等。其次为腰椎穿刺术相关并发症:严重感染(如脑膜炎)、超敏反应(如荨麻疹)、皮疹及血管性水肿等[11]。

1.3 统计学方法

应用SPSS21.0软件,数据分布采用Shapiro-Wilk检验,计量资料以表示,采用t检验,计数资料以百分率表示,采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

共纳入26例SMA患儿,男11例(42.31%),女15例(57.69%),年龄(6.04±2.44)岁,随访时间(63.77±1.45)天。其中2型SMA患儿21例,3型5例。

2.2 疗效观察

与T0比较,T3时HFMSE评分升高(P<0.01)。与T0比较,T3时RULM评分升高(P<0.05),见表1。以HFMSE评分提高>3分,RULM评分提高>2分为有临床意义的改善。与T0比较,T3时HFMSE评分平均提高了2.69分,其中评分提高>3分的14例(53.85%)。与T0比较,T3时RULM评分平均提高了1.62分,其中评分提高>2分的17例(65.38%)。与T0比较,T3时HFMSE评分提高>3分且RULM评分提高>2分的7例(26.92%)。在2例能够行走的患儿中,1例患儿的6MWT评分从T0到T1增加了22m,另1例从T0到T1增加了12m。

表1 患儿的随访观察指标

2.3 不良反应

本研究中仅2例患儿出现腰背痛,考虑与腰椎穿刺术后相关,未观察到其他全身或局部不良反应。其余患儿规律注射诺西那生钠注射液治疗随访期间未观察到不良反应。

3、讨论

本研究中2型和3型SMA患儿应用诺西那生钠注射液治疗后,HFMSE和RULM评分显著提高,运动功能显著改善,近端肢体功能得到恢复。

法国一项123例1型和2型SMA患儿应用诺西那生钠注射液治疗1年的真实世界研究表明,诺西那生钠注射液治疗1型和2型SMA患儿运动功能得到改善,且87%的患儿家长主观感受到患儿运动功能较前提升[12]。遗憾的是,该研究未将3型患儿纳入其中。一项诺西那生钠注射液治疗2型和3型SMA患儿2年的研究表明,HFMSE评分较治疗前明显提高[13]。一项关于15例1型、2型、3型SMA患儿的研究显示,诺西那生钠注射液治疗可提高SMA患儿运动功能且安全性良好[14],进一步证明诺西那生钠注射液治疗的有效性。

与其他研究比较,本研究的优势在于纳入了较多中国SMA患儿。运动功能评估时发现患儿治疗后近端肢体功能改善更显著,对患儿的康复训练具有指导意义。部分SMA患儿由于肌肉无力骨骼代偿运动导致脊柱侧弯及胸廓变形,为减少患儿痛苦并保证药物正确注射,采用B超引导下腰椎穿刺术,请胸外科会诊根据侧弯角度建议是否使用脊柱矫形器或行外科手术治疗,制定个体化治疗措施,实现多学科综合治疗。

诺西那生钠注射液采用腰椎穿刺术鞘内注射的给药方式,穿刺部位存在皮肤感染或炎症区域不能注射药物。根据患儿的临床状况,必要时采用镇静后给药。根据患儿脊柱侧弯情况,可考虑使用超声引导鞘内给药,给药全过程严格遵循无菌操作原则。术后密切观察是否有不良反应(如头痛、呕吐、脑膜炎、荨麻疹、皮疹及血管性水肿等)的发生。国内外研究表明SMA患儿进行诺西那生钠注射液鞘内注射后,出现的不良反应多为腰椎穿刺术所引起,如恶心呕吐、乏力、腰背痛[12,14]。同时,本研究中24例患儿对鞘内给药耐受良好,仅有2例患儿出现腰背痛,没有观察到其他全身或局部不良反应,提示诺西那生钠注射液治疗相对安全。

本研究具有一定的局限性,治疗随访时间较短,仍需要定期随访研究诺西那生钠注射液的长期疗效。国家医保局将诺西那生钠注射液纳入医保范畴,明显减轻了患儿家长的经济负担,为SMA患儿长期使用该药治疗创造了条件。

综上所述,SMA患儿应用诺西那生钠注射液治疗后,HFMSE和RULM评分显著提高,运动功能明显改善。诺西那生钠注射液药物治疗相对安全,为国内SMA精准治疗提供了参考。

参考文献:

[4]北京医学会医学遗传学分会,北京罕见病诊疗与保障学会.脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J].中华医学杂志,2020, 100(40):3130-3140.

[10]中华医学会心血管病学分会,中国康复医学会心肺预防与康复专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.六分钟步行试验临床规范应用中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2022, 50(5):432-442.

[14]毛姗姗,冯艺杰,徐璐,等.诺西那生钠修正治疗儿童脊髓性肌萎缩症随访分析[J].中华儿科杂志, 2022, 60(7):688-693.

文章来源:王寒,张进红,田晓瑜等.诺西那生钠注射液治疗儿童脊髓性肌萎缩症疗效观察[J].儿科药学杂志,2023,29(11):47-49.