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中轻度子宫内膜不典型增生应用己酸孕酮治疗的有效剂量选择研究

2020-07-30 201 上传者：管理员

摘要：目的探讨己酸孕酮治疗轻度和中度子宫内膜不典型增生的最佳有效剂量。方法选取2013年1月至2015年1月铜川市人民医院子宫内膜不典型增生轻度和中度患者各81例，按照己酸孕酮注射剂量随机分为低剂量组（每次250mg，每3天1次）、中剂量组（每次500mg，每3天1次）和高剂量组（每次750mg，每3天1次）。根据疗效、不良反应率和复发情况综合评价筛选出最佳注射剂量。结果中剂量组和高剂量组显效率和总有效率均显著高于低剂量组（P<0.05），复发率显著低于低剂量组（P<0.05）。中剂量组与高剂量组显效率、总有效率和复发率比较差异无统计学意义，但高剂量组不良反应率显著高于中剂量组（P<0.05）。结论己酸孕酮治疗中轻度子宫内膜增生，低剂量不能达到良好疗效，中剂量具有良好的疗效，增加剂量可导致不良反应增强。

关键词：
子宫内膜不典型增生
子宫内膜癌
己酸孕酮
有效剂量
癌前病变
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子宫内膜不典型增生（AEH）是指腺体上皮细胞产生异型，属子宫内膜癌的癌前病变，病变的产生与雌激素的过度刺激密切相关[1]。目前，子宫内膜不典型增生的诊断以及治疗比较棘手，如何把握治疗的尺度存在一定难度。有学者认为，对于轻、中度子宫内膜不典型增生患者，切除子宫实属过度治疗[2]。为进一步了解孕激素对子宫内膜过度增生的逆转作用，本研究采用低、中、高剂量的己酸孕酮治疗子宫内膜不典型增生患者，并对疗效、不良反应及复发情况进行了统计和分析，以期探讨己酸孕酮治疗轻度和中度子宫内膜不典型增生的最佳有效剂量。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2013年1月至2015年1月铜川市人民医院收治的轻度和中度子宫内膜不典型增生患者，各81例，参照John[3]子宫内膜月经周期组织学分期标准和WHO国际妇科病理协会（ISGP）子宫内膜增生病理学诊断分类标准。将轻、中度患者随机分配到己酸孕酮低剂量、中剂量和高剂量3组中，3组患者年龄、体质量、孕产次、临床表现及合并贫血程度等比较差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1患者基本情况汇总

1.2方法

(1)治疗指征：轻度和中度子宫内膜不典型增生患者，免疫组化检测病变组织中孕激素受体（PR）表达为阳性；无孕激素药物禁忌证，要求保留生育能力且自愿参加本研究。(2)治疗方法：所有患者均采用己酸孕酮治疗，且均于刮宫诊断后5d开始肌肉注射，低剂量组：每次250mg，每3天1次；中剂量组：每次500mg，每3天1次；高剂量组：每次750mg，每3天1次。以1个月作为1个治疗周期，3个月为1个疗程，1个疗程后进行刮宫诊断，根据子宫内膜病检结果指导治疗。治疗持续至病变消失后3个月停药。为区别出治疗轻度患者和中度患者各自的最佳己酸孕酮注射剂量，本研究分别对轻度患者和中度患者进行了数据统计。

1.3疗效判定[4]

己酸孕酮治疗疗程结束3个月后再次经诊断性刮宫病理检查及超声检查，以评定疗效。根据患者的病理检查结果将疗效分为显效、有效和无效。显效：患者的子宫内膜增生病变完全消失；有效：患者的子宫内膜增生病变的病理情况明显降低；无效：患者的子宫内膜增生情况与治疗前相比无改善甚至病情加重。显效和有效患者停药后6个月又出现病变视为复发。通过对各剂量组中显效和有效患者的随访，统计出总有效例数和复发例数，然后比较不同剂量下患者的复发率（复发率=复发例数/总有效例数）。患者因用药引发的头晕、恶心以及注射部位疼痛、肿胀等不适在用药1个周期后未能缓解视为不良反应。

1.4统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料采用表示，组间比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效评价结果

2.1.1轻度患者疗效分析

低剂量组总有效率和显效率分别为88.9%和63.0%，中剂量组总有效率（100.0%）和显效率（92.6%）均显著高于低剂量组（P<0.05）。而高剂量组总有效率（100.0%）与中剂量组比较差异无统计学意义，高剂量组显效率（100.0%）略高于中剂量组，但差异无统计学意义，见表2。

2.1.2中度患者疗效分析

低剂量组总有效率和显效率分别为77.8%和70.4%；中剂量组与高剂量组总有效率和显效率分别为100.0%和96.3%，均显著高于低剂量组（P<0.05），见表2。

2.2不良反应结果

轻度患者中低、中、高剂量3组不良反应率分别为3.7%、14.8%和88.9%，中度患者中低、中、高剂量3组不良反应率分别为0、14.8%和81.5%。轻度患者与中度患者在不同剂量己酸孕酮下的不良反应率比较差异无统计学意义；随着己酸孕酮剂量的增加，轻度患者与中度患者的不良反应率均显著增高（P<0.05），高剂量组不良反应率约是中剂量组的6倍，见表2。

2.3复发情况比较

在低剂量组中，轻度与中度患者均具有较高复发率，分别为29.2%和38.1%，中剂量组轻度与中度患者复发率显著降低（P<0.05），高剂量组复发率与中剂量组比较差异无统计学意义，见表3。

3、讨论

孕激素用于治疗子宫内膜不典型增生已有肯定的疗效，尤其为要求保留生育能力的患者进行孕激素治疗是可取的[5]，但是不同文献报道中对孕激素治疗子宫内膜不典型增生的效果有较大差异。Zakhour等[6]报道患者经孕激素治疗后有效率可达94%。而Pivano等[7]报道7例非典型增生患者使用孕激素治疗3～5个月后，3例发展为子宫内膜癌。在Kubyshkin等[8]的研究中，20例患者接受孕激素治疗后，10例病变持续存在（5例复发，另外5例在随访中发展为子宫内膜癌）。

表2不同剂量组不同程度患者临床疗效和不良反应比较

表3患者复发情况比较

不同文献报道中对孕激素治疗子宫内膜不典型增生的效果差异，可能是因为作者们未能够细分子宫内膜不典型增生病变等级。在1987年国际妇科病理协会提出将子宫内膜增生分为：单纯性增生、复杂性增生和不典型增生3大类。临床上根据细胞异型性大小、核仁是否清晰及核染色质的变化又将非典型性增生分为轻、中、重3级[9]。子宫内膜不典型增生被视为癌前病变[10]，据Kendall等报道，各种子宫内膜增生类型中伴有不典型增生的癌变率为23%[11]，尤其重度不典型增生癌变率可高达30%～50%[12]，而且重度不典型增生在病理组织形态上有时和子宫内膜癌难以鉴别[13]。如果不区分子宫内膜不典型增生病变等级，将重度患者与轻、中度患者整合一起作为研究对象，由于实验中重度患者的比例和患病程度的不一致，不同文献报道中对孕激素治疗子宫内膜不典型增生的效果出现差异。

本院2013年1月至2015年1月子宫内膜不典型增生重度患者只有71例，对重度患者年龄、体质量、孕产次、临床表现、合并贫血程度等以及患者是否自愿进行统计分析，发现能作为研究对象的重度患者较少，而且采用低剂量己酸孕酮治疗重度患者显然会延误病情。因此，为保证本研究的准确性，将重度患者与轻、中度患者区分开，只选取轻、中度患者作为实验对象。在实施孕激素治疗前，对所治病例内膜组织进行病理分级有助于指导正确地选择激素或手术疗法[14]。

孕激素是目前子宫内膜不典型增生保守治疗最常用且有效的药物[15],Wei等[16]报道子宫内膜不典型增生患者经孕激素治疗后，绝大部分患者的子宫内膜恢复正常。也有文献报道口服孕激素治疗子宫内膜不典型增生不敏感[17]，而且患者对口服孕激素的消化和吸收也存在一定差异[18]。本实验选取己酸孕酮注射更能减小由于患者的不均一性造成的误差。己酸孕酮为长效孕激素，活性约为黄体酮的7倍，肌内注射后能在局部沉积储存，缓慢释放，维持疗效1～2周[19]。己酸孕酮不仅对子宫内膜有直接作用，使子宫内膜转化为蜕膜及引发分泌现象，还可通过对垂体促性腺激素分泌的影响，控制卵巢滤泡的发育及生长，从而加速雌激素的分解代谢[20,21]。本研究结果显示，对于轻度子宫内膜不典型性增生患者，低剂量的已酸孕酮总有效率和显效率偏低，疗效较低；中剂量和高剂量的己酸孕酮在总有效率和显效率上均能达到期望疗效。由此得出，己酸孕酮在治疗轻度子宫内膜不典型增生中中剂量下已具有期望疗效，增高到高剂量对于疗效再无明显作用。己酸孕酮在治疗中度子宫内膜不典型增生中，中、高剂量均可达到期望疗效，而低剂量疗效较差。因此，对于轻度和中度子宫内膜不典型增生患者，低剂量己酸孕酮疗效较差，高剂量己酸孕酮虽能达到较好疗效但不良反应率过高；而采用中剂量己酸孕酮治疗6个月后，有53例病变呈现治愈，治愈率达98.1%，仅1例复发，不良反应率显著低于高剂量组。所以中剂量己酸孕酮用于治疗要求保留子宫的患者，尤其是轻中度子宫内膜不典型增生者可行。

参考文献：

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[3]马新,谢虹,黄海伟.子宫内膜癌及癌前病变的流行病学调查及其危险因素分析[J].中国妇幼保健,2016,31(17):3572-3574.

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[13]徐锋,王铁军.高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生患者孕激素治疗的临床结局[J].江苏医药,2016,42(17):1889-1891.

[14]张富斌,崔李宁,徐科君.醋酸甲羟孕酮片联合顺铂注射液和氟尿嘧啶注射液治疗子宫内膜癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2017,33(12):1106-1109.

[19]杨慧瑛.宫腔镜子宫内膜电切术治疗功能失调性子宫出血的临床效果及对卵巢功能的影响[J].中国妇幼保健,2017,32(17):4305-4307.

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关微,封南华,李秋云,曹永孝.己酸孕酮治疗中轻度子宫内膜不典型增生的有效剂量选择[J].当代医学,2020,26(20):3-6.