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子痫前期基础研究及临床诊治分析

2020-07-30 280 上传者：管理员

摘要：子痫前期-子痫是严重危害我国母婴健康的产科疾病，随着我国医疗卫生服务水平的提升和规律产检的普及，临床对子痫前期的认识也不断加深，已不仅局限于“高血压”，“蛋白尿”等表象，肝脏、肾脏、脑等靶器官的损害也得到重视。而基础研究领域中，子痫前期的发病机制除了经典的胎盘缺血缺氧学说、母体免疫排斥学说、血管活性物质失衡学说，血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体的发现使不少学者开始从自身免疫疾病的角度寻找阐明子痫前期发病机制的突破点。本文综述近年来临床及基础领域关于子痫前期的国内外最新研究进展，以期为临床工作者提供借鉴。

关键词：
临床诊治
基础研究
妊娠期高血压
子痫前期
自身抗体
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子痫前期（PE）是妊娠期特有疾病，主要表现为高血压伴或不伴蛋白尿，症状可在分娩以后消失，是导致孕妇、胎儿、新生儿死亡的主要原因之一。根据流行病学的统计，妊娠过程中妊娠期高血压疾病的发病率可达4%～10%，而子痫的发病率为2%～5%，据统计世界上每年可因此造成6万例死胎或死产[1]。在产检时PE若未得到及时确诊和干预，可进展为子痫（eclampsia），出现心血管意外、肝脏破裂、急性肾功能不全、死亡等严重后果，严重危害母婴健康，并给家庭及社会带来沉重经济负担。胎盘娩出后产妇相关症状消失，葡萄胎等滋养细胞疾病患者也可出现子痫前期的各种症状，这些均为子痫前期-子痫是胎盘源性相关疾病的经典观点提供了有力支持[2]。然而“产后迟发型子痫”又与此相悖，迄今发病机制仍不明确，但可以肯定的是多因素、多机制、多通路介导其发生发展，子宫螺旋小动脉重塑不足、产妇全身广泛内皮损伤、炎症因子大量释放、血管活性物质失衡、遗传等因素均参与其中。1999年，德国学者Wallukat首次从PE产妇血液中分离出了血管紧张素Ⅱ的自身抗体（AT1-AA)[3]，自此有学者提出子痫前期可能是一种自身免疫性疾病。近年来，国际上围绕子痫前期-子痫的研究十分活跃，本文综述近年来关于子痫前期-子痫研究的相关临床研究及基础研究。

1、从临床的角度看子痫前期

1.1诊断标准的调整

子痫前期的临床表现十分复杂，患者的个体差异性大，极少数病例中严重的临床表现为首发症状，不同个体病情进展速度不一。关于此病存在不同亚型的概念，根据发病时间可将其分为“早发”“晚发”及“产后迟发型”；根据病情程度有“轻度”及“重度”；根据临床表现又可分为“典型”与“不典型”；更有学者基于发病机制的不同，将其分为“母源性”和“胎盘源性”[4]。根据我国的国情和临床实践，中国医学会妇产科学分会于2015年发布了新的指南，子痫前期的诊断标准如下：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，且伴有下列任一项：(1)尿蛋白≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥（+）；(2)心、肺、肝、肾等任一脏器或血液、消化、神经系统等任一系统异常；(3)累及胎盘-胎儿，见表1[5]。

表1子痫前期-子痫的诊断标准

既往高血压、蛋白尿、水肿是子痫前期三大主要症状，继水肿后，蛋白尿如今也已不再是诊断绝对限定指标，临床上诊断范围再一次扩大。我国地域辽阔，不同地区经济发展不平衡，医疗条件和医师水平亦存在较大差异，可能存在对蛋白尿这一指标变动的不同解读。需要强调的是，尽管蛋白尿不再作为子痫前期诊断的局限性指标，其数值变化仍有重要临床意义，表征前期病情向重度发展。HELLP综合征（hemolysis,elevatedliverenzymes,andlowplateletssyndrome）也是子痫前期的不典型表现[6]，主要特征包括溶血、转氨酶升高、血小板减少，在一般孕妇发病率为0.5%～0.9%，在严重先兆子痫患者中占10%～20%。子痫前期临床表现多样化，由于发病背景的差异和个体异质性，要及早主动排查，综合分析病情，及时针对可能累及的靶器官采取相应保护措施，确保患者母婴平安。

1.2危险因素

流行病学调查表明，子痫前期常发于首次怀孕的年轻女性，可能与孕前对胎儿生理学父亲精液暴露时间有关[2]。徐建教授团队回顾分析了509例自然受孕、单胎、初孕初产妇，指出孕前较长时间的精液暴露可显著降低子痫前期的发生风险[7]。可能是由于妊娠过程中合体滋养细胞脱落为碎片进入母体血液循环中，其特异性表达的一些抗原主要由父源染色体决定，因此，短时间的精液暴露可导致母体对胎儿这一半移植物免疫耐受不良，最终导致病理性妊娠[8]。其他的已知危险因素还包括：产妇年龄≥40岁、家族史、抗磷脂抗体阳性、糖尿病史、肥胖（BMI≥28kg/m2）、多胎妊娠、高血压史、自身免疫性疾病等[9,10,11]。了解这些危险因素有助于临床医师更好地识别隐匿的临床前期患者，防治于未病，提高母婴保健水平。

1.3治疗措施

近二十年来医药研发平突飞猛进，恶性肿瘤患者的生存期由于靶向药的问世而大幅延长，但子痫前期的治疗却并未取得突破[12]。其主要治疗原则仍为休息、镇静、降压、使用硫酸镁预防抽搐，若病情无法控制时必须采取终止妊娠的手段，以期降低母儿围产期发病率和死亡率[13]。相关措施虽能改善症状，一定程度延长孕周，但未能从根本上改写疾病进程，无法防止子痫前期的发生[14]。随着基础研究的深入，相信未来定会有更精准的个体化治疗措施和药物。

2、从基础的角度看子痫前期

2.1子宫螺旋动脉重塑失败

胚泡植入子宫内膜后，滋养层分化为合体滋养层和细胞滋养层。在正常妊娠过程，细胞滋养层细胞穿出合体滋养层，伸抵蜕膜组织并扩展相连，最终将绒毛膜与子宫蜕膜牢固相连。在此过程中细胞滋养细胞也侵袭了走形于子宫脱膜中的螺旋动脉管壁，使血管内皮细胞发生凋亡，部分肌层消失，最终使其由小口径变为大口径血管，并破裂开口于绒毛间隙，为胎儿提供更多的血供[15]。孕早期子宫血流量仅为50mL/min，随着螺旋动脉的成功重塑，妊娠晚期母体子宫螺旋动脉中的血液以约500mL/min的流量进入绒毛间隙，充分保证母体胎儿间的物质交换。但在PE患者中，可能由于滋养细胞MMP-9、FasL表达异常，影响了分化侵袭能力，不能浸润螺旋小动脉，未成功重塑，血管直径未随着孕周增加相应增粗，最终造成胎盘血流灌注不足，局部缺血缺氧。螺旋动脉的重塑不足可能还与胎盘植入深度不足、内皮损伤等过程有关，最终在子痫前期发生的某一环节中起到推动作用。然而除了子痫前期，螺旋动脉重塑不足也可发生于胎儿宫内发育受限、早产、死产等。因此，螺旋动脉重塑不足可能只是子痫前期的病理表现，而非触发疾病的关键诱因。

2.2广泛的内皮细胞损伤

全身细小血管痉挛是子痫前期的基本病理特征，而血管内皮在维持血管正常生理功能中发挥重要作用。因此，不少国内外学者均认为内皮细胞功能的异常是PE发生的中心环节，但具体的机制尚不得知。在正常的生理状况下，一氧化氮（NO）和内皮素（ET）维系着血管的舒缩功能，当二者在体内失衡，可致全身细小动脉痉挛，外周阻力增高，一定程度减少了子宫-胎盘血流灌注，胎盘滋养细胞缺氧诱导因子HIF-1α高表达[16]。陈洁等研究表明，当产妇处于子痫前期时，内皮细胞通过NOX介导的活性氧系列（ROS）抑制钾离子通道，导致其自身NO分泌水平的改变，导致胎盘组织产生缺血、缺氧的病理状态[17]。而局部缺血缺氧状态可进一步导致氧化物质与抗氧化物质的失衡，产生大量活性氧自由基、炎症因子、细胞因子及滋养细胞碎片，这些因子和脱落的碎片随血液循环扩散至全身，可能介导了全身弥漫性血管内皮细胞损伤。炎症因子的释放还可导致内皮祖细胞增殖、迁移、分化能力减弱，无法及时补充和修复受损部位的内皮细胞，此过程进一步加剧了疾病进展。此外，子痫前期患者胎盘组织中sFlt-1表达上升[18],VEGF及PIGF表达下降[19]，这些血管活性物质可能也共同介导内皮损伤这一系列病理变化，并与产妇高血压的产生密切相关。sFlt-1与子痫的发生息息相关，见图1，目前已有关于透析滤除子痫产妇血浆中sFlt-1的临床研究（NCT02923206,NCT01404910）在进行，期待其最终试验结果。明确内皮细胞的受损机制，从维持内皮细胞稳态的角度出发去寻找新的治疗靶点，势必将推动对该疾病的认知，为临床治疗提供更多手段[8]。

图1sFlt-1作用机制

2.3自身抗体的发现

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是由肾素、血管紧张素转化酶、中性肽链内切酶等多种蛋白酶和Ang(1-7）、AngⅠ、AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ等短肽共同构成[17]，其中AngⅡ是人体内重要的升血压物质。与正常产妇相比，子痫前期患者长期维持较高的血压，AngⅡ水平却相对较低，这一现象令学者们十分困扰[20]。直到1999年，德国学者Wallukat在子痫前期患者体内分离出与AngⅡ生理活性相似的AT1-AA[3]，此外Hagemann等发现RAAS各成员和其受体也广泛分布于子宫、胎盘、羊水中。学者们开始推测AT1-AA可能是子痫产妇在低AngⅡ水平维持较高血压的原因所在，自此RAAS系统的异常调控和自身抗体成为产科研究中的热点。

AT1-AA所识别并结合的7aa氨基酸序列和细小病毒PVB19衣壳蛋白（VP1,VP2）高度相似，Stepan等学者认为AT1-AA可能源于既往感染PVB19病毒的妇女机体主动免疫过程中产生的抗体，而最终实验表明，PVB19病毒的感染与AT1-AA的产生无关[21]。另一些学者认为子痫前期胎盘所释放的炎症因子使得产妇体内AT1R部分抗原决定簇的位点暴露，从而被自身免疫细胞识别最终产生了AT1-AA，并进一步加剧了疾病进程。但出乎意料的是，AT1-AA不仅仅在子痫前期患者体内：2005年Dragun等在肾移植术后排斥的患者体内分离出AT1-AA，指出其在血管排斥中可能发挥重要作用；随后研究者在卵巢癌患者血液中检测此自身抗体，并指出其可能与肿瘤的侵袭转移有关[22]；廖玉华团队在恶性高血压患者以及极少数健康人血液中也检出AT1-AA[23]。至今尚不清楚该自身抗体产生的机制，更多基础性工作亟待进行。

自Wallukat后，众多学者研究AT1-AA的在体内的作用机制。后续研究表明，其可透过胎盘及乳汁[24]，属IgG2家族免疫球蛋白，能够专一识别AT1R的胞外第二环表功能肽位（A-F-H-Y-E-S-Q,7aa）。YangXia等学者从子痫患者血液中纯化出AT1-AA，将其注射给C57BL/6J小鼠，动物出现了高血压、蛋白尿、肾小球增生等子痫的典型症状，作用可被AT1R阻滞剂氯沙坦阻断，也可被人工合成的7aa所中和[25]。RUPP是研究妊娠高血压的经典模型，将大鼠子宫动脉人为夹闭，造成动物子宫胎盘灌注不足，给动物输注人工合成的7aa片段后可改善RUPP大鼠的部分子痫前期相关症状。

以上实验结果表明，AT1-AA在子痫前期发病机制中的作用值得进一步探究，也揭示子痫前期可能是一种自身免疫疾病[26]。此外，近些年的研究也指出AT1-AA介导的AT1R过渡激活还可以促进血管平滑肌细胞增殖、NADPH氧化酶活化[27]、线粒体氧化应激[28]、胞内钙离子浓度增加[29]，在子痫前期的发病中起重要作用。如果能够阐明其作用机理，从其下游通路寻找合适的治疗靶点，该病的诊治将得到极大推进。

3、总结

子痫前期的发病机制较为复杂，众多的因素参与其中，无法用单一学说来解释其病理机制。RUPP大鼠无法模拟出子痫前期蛋白尿、肾脏损害这一病理特征[30]，因此，单纯的子宫灌注不足、胎盘缺血缺氧并不是子痫前期的唯一机制，迄今依然缺乏可复制出子痫前期病理生理状态的理想动物模型，是子痫前期深入研究的瓶颈所在，也使得子痫的研究仍存在较大难度[31]。随着基础研究的不断进展，寻找介导子痫前期靶器官损害的关键分子，有望为子痫前期的临床诊治提供新的生物诊断和药物治疗靶点，母婴保健水平也将开启新的篇章。

参考文献：

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基金:国家自然科学基金资助项目(81771616,81471471)