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两种黄体支持药物在临床辅助生殖治疗中的应用效果

2020-07-30 377 上传者：管理员

摘要：目的探讨两种阴道用的黄体支持药物黄体酮阴道缓释凝胶和黄体酮软胶囊在临床辅助生殖治疗中的应用效果。方法选取2017年1月至2018年12月期间在泰州市人民医院接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)/卵细胞浆内单精子注射受精(ICSI)助孕的不孕患者共272例为研究对象,并对其临床病历资料进行回顾性分析。按照不同黄体支持药物,将其分为研究1组(黄体酮阴道缓释凝胶,n=136)和研究2组(黄体酮软胶囊,n=136)。比较两组患者新鲜移植周期的临床妊娠率、活产率、流产率及异位妊娠率等指标。结果研究1组28～34岁年龄段和35～39岁年龄段的临床妊娠率均显著高于研究2组(69.7%vs.50.7%,65.0%vs.36.5%),其活产率也均显著高于研究2组(96.2%vs.78.4%,94.9%vs.47.8%),组间比较差异均存在统计学意义(χ2值分别为5.651、9.980、5.337、18.317,均P<0.05)。研究1组35～39岁年龄段的早期流产率显著低于研究2组(5.1%vs.43.5%),组间比较差异存在统计学意义(χ2=11.286,P<0.05);而两组患者该年龄段的晚期流产率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论黄体酮阴道缓释凝胶在提高临床妊娠率和活产率方面优于黄体酮软胶囊,同时可以降低高龄患者的早期流产率。

关键词：
体外受精
妊娠结局
辅助生殖技术
阴道用药
黄体支持药物
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近年来,随着不孕不育发病率的日益升高,辅助生殖技术也随之不断发展。控制性超促排卵及卵泡抽吸是辅助生殖技术中的重要环节,但极易影响患者的黄体激素水平,进而引发黄体功能不全、流产率增加等不良情况的发生[1]。黄体支持是改善患者黄体功能的常规治疗手段,但由于药物种类较多,临床上尚无统一的用药标准。目前辅助生殖的黄体支持方式大致分为三种形式:肌肉注射黄体酮、口服黄体酮及阴道用黄体酮。肌肉注射用黄体酮作为传统的黄体支持药物,其升高血清孕酮的效果好、经济实惠,但长期肌肉注射使患者遭受的痛苦大,臀部容易出现硬结,严重者甚至出现溃烂,难以作为辅助生殖黄体支持治疗的长期用药推广,其目前已经逐渐被口服及阴道用黄体酮制剂所替代。最常用的口服黄体酮为地屈孕酮片,经肝脏代谢后药物有效浓度降低,且地屈孕酮并不升高血清孕酮浓度,一般不单独使用。而阴道用黄体酮作为近年来新兴的黄体支持药物以其使用方法便捷,升高血清孕酮的效果稳定等优势越来越被临床广泛接受。本文对接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)/卵细胞浆内单精子注射受精(ICSI)助孕的不孕患者共272例为研究对象,旨在进一步分析两种阴道用黄体支持药物(黄体酮阴道缓释凝胶与黄体酮软胶囊)应用于辅助生殖治疗的临床价值。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2017年1月至2018年12月期间在泰州市人民医院接受IVF-ET/ICSI助孕的不孕患者共272例进行对照研究。患者年龄为28～39岁,平均为(33.6±2.9)岁;不孕年限为2～9年,平均(4.8±1.4)年。依据阴道用黄体支持药物种类不同(黄体酮阴道缓释凝胶与黄体酮软胶囊)将其分为研究1组(黄体酮阴道缓释凝胶,n=136)和研究2组(黄体酮软胶囊,n=136)。本研究符合泰州市人民医院人体试验委员会制定的伦理标准,得到伦理委员会批准,所有研究对象均已签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1促排卵方案

两组患者的控制性超促排卵方案均选择常规短效长方案,排卵后第7天开始皮下注射醋酸曲普瑞林(达必佳,国药准字号:H20090256)0.1mg,第14天后对患者进行B超检查及血清激素检测。当血清黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)均≤5IU/L、雌二醇(E2)≥80pmol/L,部分卵泡平均直径达到5mm左右,同时根据患者体重和基础性激素水平肌肉注射重组人促卵泡激素(r-hFSH)注射液112.5～225IU(果纳芬,国药准字号:S20160040),达必佳减量至0.05mg继续用至注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)前一日。当B超显示患者双侧卵巢有2～3个直径≥18mm的卵泡时,肌内注射hCG5000～10000IU,36小时后经阴道B超引导下穿刺取卵。通过IVF-ET或者ICSI精卵结合形成胚胎后培养3～5天,转移至宫腔,2周后验孕。

1.2.2黄体支持方案

研究1组应用黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺酮,国药准字号:H20140552)进行黄体支持治疗,取卵当日通过阴道给药,每日90mg,直至孕10～12周,同时给予患者口服药物地屈孕酮(达芙通,国药准字号:H20170221),每次10mg,每日2次。移植后继续按原方案用雪诺同和达芙通2周后对患者进行验血测孕。妊娠后继续用药,黄体酮阴道缓释凝胶按照原剂量应用至妊娠12周停药;地屈孕酮按照原剂量应用至妊娠8周,之后逐渐减少应用剂量,至妊娠12周停药。

研究2组应用黄体酮软胶囊(安琪坦,国药准字号:H20160265)进行黄体支持治疗,取卵当日通过阴道给药,每次200mg,每日2次;同时给予患者口服药物地屈孕酮,用药方式与研究1组一致。移植后继续用药2周,对患者进行验血测孕。妊娠后继续用药,黄体酮软胶囊及地屈孕酮均按照原剂量应用至妊娠8周,之后逐渐减少应用剂量,妊娠12周停药。

1.3观察指标

观察两组患者新鲜移植周期的临床妊娠率、活产率、流产率及异位妊娠率。标准如下:移植后2周,对患者进行验血测定β-hCG,结果为阳性则为生化妊娠;移植后28天,对患者进行B超检查,显示孕囊,可见原始心管搏动则为临床妊娠;妊娠<14周内,若患者发生自然流产或者胚胎停止发育则为早期流产;妊娠14～28周发生自然流产或者胚胎停止发育则为晚期流产。

1.4统计学方法

运用SPSS19.0统计软件处理数据,计量资料用均数±标准差(χ¯¯±S)表示,采用t检验,计数资料用百分率表示,采用χ2检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1两组一般资料的比较

两组患者的年龄、不孕年限、身体质量指数(BMI)及不孕原因分布等一般临床资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

2.2两组超促排卵周期资料的比较

两组患者的基础FSH水平、超促排卵(Gn)天数、Gn用量、hCG日E2水平及获卵数比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表2。

表1两组患者的一般资料比较

表2两组患者超促排卵周期资料的比较

2.3两组中不同年龄段妊娠结局的比较

将两组患者分别分为28～34岁年龄段和35～39岁年龄段。

研究1组中28～34岁年龄段有76例患者,临床妊娠率为69.7%,活产率为96.23%;研究2组中28～34岁年龄段有73例患者,临床妊娠率为50.7%,活产率78.4%。研究1组中35～39岁年龄段有60例患者,临床妊娠率为65.0%,活产率为94.9%;研究2组中35～39岁年龄段有63例患者,临床妊娠率为36.5%,活产率47.8%。研究1组中两个年龄段的临床妊娠率和活产率均高于研究2组,组间比较差异均存在统计学意义(均P<0.05);研究1组与研究2组中28～34岁年龄段的早期流产率比较差异无统计学意义(P>0.05),其晚期流产率比较差异也无统计学意义(P>0.05);研究1组与研究2组中35～39岁年龄段的早期流产率比较差异存在统计学意义(P<0.05),其晚期流产率比较无统计学意义(P>0.05),见表3。两组患者均未出现异位妊娠。

表3两组患者妊娠结局的比较结果

3、讨论

3.1传统黄体支持给药方式的不足

目前,关于不同黄体支持方案在临床的研究增多,黄体酮(主要包括天然黄体酮、17-α己酸羟孕酮及雪诺酮等)已经在辅助生殖技术中广泛使用,不同黄体支持方案对妊娠结局均有一定的改善[2,3,4]。大多数研究认为肌肉注射黄体酮与阴道用黄体酮、皮下注射与阴道用黄体酮、口服给药与阴道用黄体酮均可以获得类似的妊娠结局[5,6,7,8]。Wang等[8]比较了黄体酮阴道缓释凝胶与肌肉注射黄体酮在冻融胚胎移植周期中的临床结局,两组患者的活产率、临床妊娠率、流产率及宫外孕率比较均无显著性差异,其认为黄体酮阴道缓释凝胶与肌肉注射黄体酮可获得相似的临床结局。由于肌肉注射黄体支持给药途径不变,局部肌肉副反应大,逐渐被临床所淘汰。阴道用黄体支持药物越来越多,且疗效优于单独口服黄体酮,与肌肉注射黄体酮相当。不同的阴道用黄体酮制剂对于辅助生殖黄体支持作用的疗效值得关注,而相关的研究较少。

近年来,随着辅助生殖领域研究的不断深入,黄体支持治疗也逐渐趋于成熟。地屈孕酮是临床上常用的黄体支持药物,具有安全性高的特点,但其血药浓度无法通过血液检测进行反映,因此单独应用于黄体支持治疗的效果不佳[9]。黄体酮大致分为肌肉注射、口服及阴道给药三种类型,其中肌肉注射是临床进行黄体补充的传统方式,虽然能有效提升患者血清中的孕激素水平,改善临床妊娠结局,但由于通过IVF-ET/ICSI助孕的患者需要长时间补充黄体,且深部肌肉注射操作相对复杂,因此大部分女性都无法坚持每日进行注射[10]。同时肌肉注射黄体酮还会给患者带来持续的疼痛感,极易引发局部肌肉组织肿胀,导致硬结甚至局部皮肤溃烂,因而这种黄体支持方式已经逐渐被临床淘汰。

3.2两种阴道用黄体支持药物的比较

现阶段,阴道给药方式在黄体支持治疗中的应用越来越广泛,临床上阴道用黄体酮药物主要包括黄体酮阴道缓释凝胶和黄体酮软胶囊两种(雪诺酮和安琪坦),其中黄体酮软胶囊可以通过口服方式用药,但受肝脏首过效应的影响,口服黄体酮软胶囊的生物利用度较低,因此临床上常采用阴道给药方式[9]。由于给药次数较多,导致患者阴道分泌物增多,因此黄体酮软胶囊的便捷度相对不理想,且过多的阴道分泌物影响药物的吸收,大大降低了药物疗效。黄体酮阴道缓释凝胶是专门针对阴道给药方式研制的改进药物,每日给药1次即可,有效地减少了给药频率;同时作为一种凝胶药剂,其中包含具有生物黏附性的多聚碳基质,能有效吸附于阴道黏膜,持续地发挥药效[10]。另外,与黄体酮软胶囊相比,黄体酮阴道缓释凝胶能有效减少阴道分泌物,降低阴道清理频率,从而降低阴道感染的风险,对于职场女性有很好的临床使用体验。

3.3黄体酮阴道缓释凝胶的临床疗效优于黄体酮软胶囊

本研究从重要的临床疗效观察显示,研究1组136例患者中,不管是28～34岁年龄段还是35～39岁年龄段的临床妊娠率和活产率均高于研究2组,且具有统计学差异(均P<0.05)。同时研究1组的35～39岁年龄段的早期流产率也显著低于研究2组(P<0.05)。由此可见,黄体酮阴道缓释凝胶在提高临床妊娠率、活产率、降低高龄患者的早期流产率方面比黄体酮软胶囊更具优势。但由于黄体酮阴道缓释凝胶的周期费用相对较高,因此在黄体支持治疗中应依据患者的自身情况及经济水平进行个体化用药。

综上所述,与黄体酮软胶囊相比,黄体酮阴道缓释凝胶应用于黄体支持治疗的疗效更佳,能有效提高临床妊娠率,降低高龄患者早期流产的发生风险。

参考文献：

[1]管一春,范宏芳,肖知英,等.不同黄体支持方案对新鲜周期移植双胎妊娠围生期结局的比较[J].实用妇产科杂志,2017,33(7):65-68.

[9]刘泽星,薛薇,邓燕,等.阴道给药与肌内注射黄体酮对子宫内膜孕激素水平影响的研究[J].实用妇产科杂志,2017,33(3):220-222.

[10]王美仙,张扬,邵小光.黄体酮阴道缓释凝胶在体外受精-胚胎移植黄体支持中的应用效果[J].中国当代医药,2017,24(3):71-73.

朱丹丹,张立新,陈新萍,汪佳,张萍,葛红山.两种黄体支持药物对体外受精临床疗效的分析[J].中国妇幼健康研究,2020,31(07):975-978.

基金:江苏省自然科学基金资助项目(BK20171317)