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妊娠晚期胎儿生长受限的遗传学病因分析

2020-07-31 962 上传者：管理员

摘要：目的探讨单核苷酸多态性微阵列芯片技术（SNP-array）在胎儿生长受限的遗传学病因的应用价值。方法回顾性分析67例妊娠晚期因胎儿生长受限行介入性产前诊断取脐带血标本染色体核型分析与染色体微阵列芯片检测情况。采用IlluminaHumanCytoSNP12微阵列芯片进行全基因组拷贝数变异（CNVs）检测，结合查询国际病理性CNVs数据库、正常人基因组变异数据库（DGV）及PubMed文献数据库等对检出的CNVs的致病性进行分析。结果 67例胎儿脐带血染色体核型异常6例，检出率8.96%(6/67），其中1例21-三体综合征，2例18-三体综合征，1例染色体缺失，1例衍生染色体，1例染色体倒位；SNP-array检出11例异常，检出率16.42%(11/67）。11例芯片异常中有7例致病性，1例疑似致病性，其余3例为临床意义不明。结论妊娠晚期胎儿生长受限胎儿行SNP-array检测有助于发现染色体核型分析无法检出的染色体亚显微结构异常，提高其遗传病因的诊断。

关键词：
产前诊断
单核苷酸多态性微阵列芯片
并发症
染色体核型
胎儿生长受限
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胎儿生长受限（FGR）为产科常见的并发症之一。其不仅增加围产期并发症和围产儿死亡率，还可导致出生后体格、智力发育落后和成年后代谢综合征[1]。其病因复杂，孕妇、胎儿、胎盘和脐带异常均为危险因素，其中胎儿染色体异常是导致FGR的重要原因之一，约占19%[2]。染色体微阵列分析技术可以检测基因组水平染色体拷贝数变异、染色体嵌合体（嵌合比例>20%）、杂合性缺失（LOH）及单亲二倍体等，目前已被广泛应用于胎儿结构畸形、原发性智力低下等。本文通过回顾性分析67例胎儿生长受限的胎儿产前诊断检测结果，以探讨SNP-array芯片技术检测对胎儿生长受限胎儿产前诊断中的临床意义。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年1月至2018年10月就诊于广西壮族自治区妇幼保健院的67例妊娠晚期FGR孕妇，妊娠均≥24孕周，孕妇年龄19～44岁，平均年龄（31.23±4.35）岁。所有对象均接受检测前的遗传咨询并签署知情同意书。

二、诊断方法

妊娠晚期在B超腹部探头引导下行脐静脉穿刺抽取脐血3ml进行染色体核型培养及SNP-array检测分析。对所取的胎儿脐血标本进行常规细胞培养、制片、G显带，显微镜下检查20个核型，分析5个核型，若出现嵌合体则检查50个或100个核型。

单核苷酸多态性芯片（SNP-array）检测采用美国AffymetrixCytoScan750K芯片平台对样本进行基因组拷贝数变异（CNV）分析。实验操作严格遵循操作流程。采用Affymetrix7G扫描仪扫描芯片。数据分析参照本研究内部数据库及DGV、ClinGen、ClinVar、DECIPHER、UCSC、OMIM等公共在线数据库。

结果

一、染色体核型分析

67例FGR中，染色体核型异常6例，检出率8.96%(6/67），包括1例21-三体综合征，2例18-三体综合征，1例染色体缺失，1例衍生染色体，1例染色体倒位。

二、SNP-array检测结果

67例FGR脐带血样本中，SNP-array检出11例异常，检出率16.42%(11/67）。11例芯片异常中有7例致病性，1例疑似致病性，其余3例为临床意义不明，见表1。

表1SNP-array检出的11例胎儿生长受限中的CNVs结果

讨论

一、胎儿生长受限的病因

在遗传因素中,染色体异常是导致FGR的重要原因之一，最常见的是常染色体三体，还有染色体结构异常。有研究表明，FGR有7%～20%由染色体非整倍体引起，且90%的18-三体可表现出FGR，而21-三体仅有30%表现为FGR[3]，本文可能由于选取例数及地域性等原因，检出率稍低于上述文献。染色体核型分析仅能检测出染色体数目或大的染色体结构异常，无法检出染色体微缺失和微重复等，另外对于衍生染色体患者的区带定位存在难度，核型分析无法明确判断其临床意义。

二、染色体微阵列检测技术的优势

SNP-array技术对非整倍体和不平衡性染色体的检出效率和传统核型分析方法相近，并具有更高的分辨率和敏感性，且还能发现额外有临床意义的基因组CNV，尤其是对于产前超声发现胎儿结构异常者，SNP-array已被国内与国际细胞遗传协会推荐为首选检查方法[4,5]。由于基因芯片检测不需要细胞培养，因此适用于细胞培养较难成功的检测样本，或有明显症状但常规核型分析未检出异常者。目前关于染色体微阵列技术在超声异常胎儿中应用的研究越来越多，极大的提高了超声异常胎儿中检测染色体微缺失或微重复综合征的水平[6]。

三、染色体微阵列检测结果分析

本研究67例脐带血样本中，SNP-array异常检出率16.42%。11例芯片异常中有7例致病性，1例疑似致病性。朱辉等[7]的研究，FGR除了与染色体非整倍体或结构异常相关外，还与染色体微缺失或微重复密切关联。本文1例1号染色体q43q44区域存在约10Mb片段缺失。该缺失片段涉及1q43-44缺失综合征，包含关键基因AKT3,ZBTB18等，表现为发育迟缓，中度至重度智力倒退，语言发育异常，胼胝体异常，异常面容[8]。病例5为5号染色体p15.33p14.2区域存在约37.5Mb大小的重复，可导致全身发育迟缓、智力障碍、局灶性癫痫发作伴意识损害、小头畸形；17号染色体p13.3p13.2区域存在约4.6Mb大小的缺失，可出现生长发育迟缓、心脏异常、额部隆起、小头畸形、智力障碍、癫痫、脑皮质萎缩。病例6为16号染色体p13.3区域存在约7Kb大小的片段缺失，其包含致病性OMIM基因HBA1，部分包含致病性OMIM基因HBA2。这两个基因均与地中海贫血有关，双基因缺失可导致严重地中海贫血症状。病例7为16号染色体p13.3区域存在约0.05Mb纯合缺失，为致病性拷贝数异常，与α地中海贫血相关，包含2个致病性OMIM基因：HBA1和HBA2。HBA1及HBA2基因纯合缺失可导致HbBart’s胎儿水肿综合征，临床表现为重度贫血、黄疽、全身水肿、肝脾肿大等。病例9为X染色体p21.1区域存在0.34Mb大小的片段重复，为可疑致病性拷贝数变异。X染色体该片段重复包含DMD基因部分片段，可导致杜氏肌营养不良。病例9、10和11均为染色体出现纯合性区域（AOH），检出临床意义不明者一般占5.2%[9]，本文检出率为4.4%(3/67）。如果检出的某条染色体上存在AOH≥10Mb时，必须报告。本文3例胎儿的基因芯片结果均大于10Mb，故报告给患者，虽然会给孕妇造成精神上的某些压力，但是通过结合父母的CNV检测结果可作出更好地解释与遗传咨询，如果为遗传，则临床意义较小，若为新发，则意义较大，但仍需考虑不完全外显和临床表型差异的影响。对于未来可能检测<10Mb者AOH是否报告，应以AOH区域内是否涉及严重的后果的隐性遗传病为参考依据[10]。

因此，目前FGR作为产前诊断的重要指征，常规染色体核型检测的同时行染色体微阵列分析可获得更多的遗传学信息。

参考文献：

[1]吴坚柱,林少宾,张志强,等.生长受限胎儿的单核苷酸多态微阵列芯片分析[J].中华医学遗传学杂志,2016,33(4)578-580.

[2]乔娟,漆洪波.胎儿生长受限:更新的认识[J].中华围产医学杂志,2015,18(6):418-220.

[3]吴星,朱湘玉,张颖,等.85例生长受限胎儿染色体微阵列检测结果分析[J].中华围产医学杂志,2017,20(11)809-815.

[4]染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用协作组.染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用专家共识[J].中华妇产科杂志,2014,49(8):570-572.

[6]李茹,邓琼,廖灿,等.染色体微阵列技术在超声异常胎儿预后评估中的应用[J].实用妇产科杂志,2018,34(11):803-806.

[7]朱辉,林少宾,黄林环,等.生长受限胎儿染色体微阵列结果分析[J].中国产前诊断杂志(电子版),2016,8(2):16-18.

[10]廖灿.染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用[J].中华围产医学杂志,2014,17(12):804-808.

欧阳鲁平,黄红倩,苏景玉,孙惟佳,桂宝恒.67例妊娠晚期胎儿生长受限的遗传学因素探讨[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(04):396-398.