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子宫内膜癌前哨淋巴结活检术中纳米炭的可行性分析

2020-07-31 386 上传者：管理员

摘要：目的初步探讨纳米炭在子宫内膜癌前哨淋巴结（SLN）活检术中的可行性。方法选择2016年1月至2018年9月接受纳米炭示踪的52例子宫内膜癌患者，所有患者在全麻下宫颈注射纳米炭，腹腔镜下识别黑染的淋巴管，沿淋巴管找到第一站黑染淋巴结定位为SLN，单独切除SLN后行标准子宫内膜癌分期术。SLN与其他切除标本分别进行常规病理检查。评价总检出率、双侧检出率、灵敏度、阴性预测值、假阴性率等指标。结果①52例患者中，47例患者（90.4%）至少检出一侧盆腔SLN，其中37例患者（71.2%）检出双侧盆腔SLN,4例（7.7%）仅检出左盆腔SLN,6例（11.5%）仅检出右侧盆腔SLN；②共检出220枚SLN,SLN中位数为4.0枚，SLN分布最多的位置是髂外血管区（40%），其次是闭孔区（24.5%）、髂内血管区（21.8%）、髂总血管区（11.4%）和腹主动脉区域（2.3%）；③根据术后病理结果，7例（13.5%）患者证实有淋巴结转移，其中1例患者假阴性，假阴性率14.3%(1/7），敏感度85.7%(6/7），阴性预测值97.9%(47/48）。所有患者术中和术后均无副反应发生。结论纳米炭法应用于早期子宫内膜癌SLN活检安全高效、操作简便，值得进一步应用研究。

关键词：
分期
前哨淋巴结
子宫内膜癌
淋巴结切除
淋巴转移
纳米炭
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淋巴结转移与否是影响子宫内膜癌患者预后的重要因素，也是决定术后辅助治疗的主要指标。常规腹膜后淋巴结切除术是子宫内膜癌手术的重要组成部分，也是发现淋巴结转移的可靠手段，但创伤较大，可造成淋巴囊肿合并感染、下肢淋巴水肿等诸多并发症。早期内膜癌淋巴结转移率仅9%[1]，这意味着90%以上的患者不会从淋巴切除中受益，却要承担并发症风险，成为“无辜陪绑者”。减少手术创伤，避免过度治疗是当前子宫内膜癌面临的主要问题。前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy,SLNB）为解决这个问题提供了可靠方法，通过示踪剂定位取得肿瘤转移的“第一站”淋巴结——前哨淋巴结（SLN）进行活检，能够准确地发现淋巴转移。SLNB在乳腺癌及黑色素瘤中应用广泛，在子宫内膜癌中经历了20余年的前期研究，2017年后SLNB已被纳入NCCN指南归为2A类证据，即将作为临床常规开展。我国绝大部分子宫内膜癌患者会从这项技术中受益。然而SLNB在示踪方法选择上仍存在很多问题，最突出的问题是国际上推荐使用的核素-蓝染联合法或吲哚菁绿（indocyanine green,ICG）示踪法，均需要依赖特殊的成像设备，价格昂贵，成为在我国基层医疗单位推广的“瓶颈”问题。

纳米炭（carbon nanoparticles）是新一代淋巴染料示踪剂，被中国国家药品监督管理局（national medical products administration,NMPD）批准用于SLN示踪。在我国乳腺癌等的SLNB研究中，纳米炭示踪高效，特别是具备不依赖于特殊设备的优点，有望成为首选方法[2]。但纳米炭在子宫内膜癌中的应用却鲜有报道。本中心初步进行了纳米炭示踪法探索，评估该方法的安全性及可行性。

资料与方法

一、研究对象

选择2016年1月至2018年9月在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院妇科采用纳米炭进行SLNB的52例临床Ⅰ～Ⅱ期的子宫内膜癌患者。所有患者经组织活检病理证实，手术前均通过磁共振成像或计算机断层扫描等影像学方法判定肿瘤局限于子宫，除外子宫外转移。患者的中位年龄53岁（28～66岁），中位BMI 25.2 kg/m2(20.3～35.3 kg/m2）。组织学类型：子宫内膜样腺癌48例，黏液性腺癌1例，透明细胞癌2例，腺鳞癌1例。分化程度：G1 16例，G2 18例，G3 18例。术后按国际妇产科联盟（FIGO)2014年手术病理分期：ⅠA期30例，ⅠB期8例，Ⅱ期6例，ⅢA期1例，ⅢC1期5例，ⅢC2期2例。本研究经本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

二、手术方式

对所有52例患者实施腹腔镜下子宫内膜癌分期手术。44例（84.6%）Ⅰ期患者行全子宫切除术，8例（15.4%）Ⅱ期患者行广泛性子宫切除术。所有患者均同期行盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术，腹主动脉旁淋巴结切除肠系膜下动脉水平。

三、SLNB

子宫内膜癌分期手术前先进行纳米炭SLNB。纳米炭示踪剂来自中国重庆莱美公司的标准纳米炭悬浮液（0.5 ml:25 mg）。纳米炭SLNB由3名妇科肿瘤科医师进行。在全身麻醉下，置入Trocar并建立气腹，将腹腔镜放入腹腔。将25 mg的纳米炭混悬液经穿刺针注射到宫颈的3点和9点位置，每个位置注射0.25 ml，耗时1 min左右采用浅表（1～3 mm）和深层（1～2 cm）相结合的办法注射。注射完成后15～20 min，手术医师沿主动脉至双侧髂血管打开后腹膜，仔细识别黑染的淋巴管，沿淋巴管解剖找到第一站黑染淋巴结定位为SLN并切除。如淋巴管显像不明显，无法辨别第一站淋巴结，则需切除同侧全部黑染的淋巴结。记录所有SLN的位置，单独送病理检查。

四、病理检查

SLN及其他其他切除淋巴结标本分别送检，采用常规病理检查。标本由4%甲醛固定，石蜡包埋、切片，并做H&E染色。有两名病理科医师阅片，做出最终病理诊断。

五、SLN评价方法

以总检出率作为评估纳米炭SLNB技术的主要指标。双侧检出率及预测准确性指标（敏感度、阴性预测值、假阴性率）作为评价的次要指标。总检出率=至少一侧盆腔检出SLN的患者/所有患者；双侧检出率=双侧盆腔检出SLN的患者/所有患者。

结果

一、前哨淋巴结示踪情况

52例患者中，47例（90.4%）至少发现一侧盆腔SLN,37例（71.2%）检出双侧盆腔SLN,10例仅发现单侧盆腔SLN，其中4例（7.7%）仅检出左盆腔SLN,6例（11.5%）仅检出右侧盆腔SLN。所有患者术中及术后均无过敏、皮疹等不良反应发生。共检出220枚SLN,SLN中位数为4.0枚，见表1。SLN分布依次是髂外血管区、闭孔区、髂内血管区、髂总血管区和腹主动脉区域，骶前区域未发现SLN分布。

表1 SLN的分布情况[n(%)]

二、组织病理学检测情况

术后组织病理学显示，7例（13.5%）患者证实有淋巴结转移，其中6例在淋巴转移侧盆腔均检出转移性SLN，另外1例右侧髂内区域有一枚肿大淋巴结，病理证实为转移，但该侧盆腔无SLN检出且对侧盆腔检出的SLN无转移，因此敏感度85.7%(6/7），假阴性率14.3%(1/7），阴性预测值为97.9%(47/48）。

讨论

在子宫内膜癌中，生物活性染料法为最早应用的示踪方法。采用的示踪剂主要为亚甲蓝、专利蓝及异硫蓝。其依据术中肉眼识别SLN，具有操作简便的优点，未得到大范围应用的主要原因是检出率不理想。文献报道蓝染法的总检出率为71%～81%[3]。蓝染料容易在周围组织中弥散，造成术野污染，而且会沿着淋巴系统快速播散，影响在SLN中的浓聚，造成其识别率降低[4]。纳米炭作为一种新型染料示踪剂，特殊的颗粒直径决定其可以选择性的进入淋巴系统，并随着淋巴引流，形成明显黑染的淋巴管及淋巴结，而且在淋巴引流中播散速度慢，容易在SLN中长时间聚集[2,5]。加之其不易向周围组织泄露，术野干净，使得SLN更易识别。同时，纳米炭的特殊颗粒直径也使其无法进入毛细血管，不引起全身不良反应，安全性好[2,5]。而蓝染料会发生过敏、皮疹等不良反应[3]，由此可见，纳米炭具有理想示踪剂的特性。

目前有关纳米炭应用于子宫内膜癌SLNB的报道仅限于国内研究，黄康榕等[6]首次报道了纳米炭法应用于子宫内膜癌SLNB的研究，纳入了25例患者，总检出率为84%。本研究52例患者总检出率达90.4%。总检出率是评价SLNB效果的最主要指标，理想的SLN检出是本技术临床应用的前提。医师学习曲线是影响SLN检出率的重要因素，SLN检出率会随着医师SLNB病例数积累而提高。Kim等[7]的研究认为对于子宫内膜癌SLNB，手术医师至少需要27例的示踪积累才能达到熟练。本研究作为一项纳米炭法SLNB的初期研究，所有参与医师初期均缺乏经验，相信随着学习曲线的成熟，纳米炭法SLNB的示踪效率会进一步提高。本研究显示本方法安全、可行。

对于早期子宫内膜癌，目前临床指南推荐的示踪方法为核素-蓝染联合示踪法及ICG示踪法。由于核素和ICG具有组织穿透能力，便于识别淋巴组织深部的SLN，因此显著提高了总检出率。文献报道核素-蓝染联合示踪法的SLN总检出率为86%～92%[3]。但这种方法需要提前在无麻醉条件下对患者注射核素示踪剂，并进行核素淋巴显像检查，术中再进行蓝色染料示踪，步骤复杂，且全程存在放射性污染问题。ICG法是近年来主要推荐的SLNB方法，单中心研究报道的检出率能够达到95%～100%[8,9]，美国前瞻性多中心队列研究（FIRES）报告ICG法的总检出率为86%[10]。然而，ICG法依赖荧光腹腔镜设备，价格昂贵，其普及应用也面临困难。本研究采用纳米炭法的总检出率达到了以上两种国际推荐方法的水平，方法简便。最重要是纳米炭法不依赖特殊设备，同时适合于腹腔镜和开腹两种手术，因此具有较好的应用前景。

作为人体的中位器官，子宫的淋巴引流具有双侧性。NCCN指南建议对于SLN示踪失败的单侧盆腔仍做系统性淋巴切除术，以减少淋巴转移的漏检。这也意味着如果双侧盆腔检出SLN就能最大程度避免系统淋巴切除。因此SLN的双侧检出率也是评估SLNB效率的又一重要标准。Kang等[11]对26项子宫内膜癌SLNB研究进行Meta分析，纳入了1 101例患者，整体双侧检出率为61%。本研究中纳米炭法示踪的双侧检出率为71.2%，超过当前研究的整体水平。但低于Jewell等[8]及Buda[9]等报道采用ICG作为示踪剂的双侧检出率（79%～86%）。多种因素会导致SLN双侧检出的失败。如肥胖患者，淋巴结周围过厚的脂肪包绕增加了SLN的识别难度，尤其是对于染料示踪方法。而ICG示踪剂具有组织穿透能力，会增加深部SLN的识别，提高双侧检出率。Tanner等[12]报道相较于蓝染料，ICG对于肥胖（BMI>30 kg/m2）子宫内膜癌患者的双侧盆腔均检出SLN有很大优势。与ICG相比，纳米炭并不具备组织穿透能力，可能影响深部组织SLN识别。因此，采用本技术进行SLNB时要特别注意细致解剖黑染的淋巴管，以便于寻找深部的SLN，增加检出。

由于子宫内膜癌淋巴转移的多途径性，使其不同于宫颈癌的“阶梯式”转移而呈现跳跃性，肿瘤可经骨盆漏斗韧带转移至腹主动脉区[13]。本研究在腹主动脉旁发现2.3%的SLN，与梁思晨等[5]研究类似。目前腹主动脉旁SLN的检测是难点所在。有研究发现采用示踪剂宫体注射相较宫颈注射能更多地检出腹主动脉区域SLN，但SLN总检出率并不满意[3]。目前NCCN指南推荐宫颈注射的原因是SLN总检出率高，但存在腹主动脉旁SLN的示踪较差的问题。目前还没有解决这一问题的可靠方法，有学者提出无论盆腔SLN的检测结果如何，均要常规切除腹主动脉旁淋巴结以避免漏检[3]。但这一方法并未被指南推荐。

本研究采用常规病理检查SLN,7例患者淋巴结转移，1例假阴性，该患者一侧无SLN检出，但却有一枚肿大淋巴为转移。肿瘤造成淋巴管的阻塞示踪剂无法到达SLN，造成假阴性。按照NCCN指南所提供的流程，肿大的淋巴结应常规切除，并对SLN示踪失败的单侧盆腔行系统性淋巴切除术，因此实际操作中可以避免转移的漏检。另外，SLN后面几站的淋巴结转移也可以造成假阴性，原因是SLN内存在低体积转移灶，常规病理方法不能检出，故应对SLN采用超分期的病理检查方法。受技术条件限制，本研究未采用超分期方法对SLN进行病理检测。病理超分期方法通过对SLN连续切片结合抗角蛋白免疫组化检测，可以提高低体积转移的检出。研究显示，通过超分期方法发现SLN转移中低体积转移占到54%，从而减少假阴性的发生[10]。然而目前多数医疗中心难以实施这种复杂费时的病理方法，为此，Kim等[14]提出了简易的超分期方法，对SLN标本取两个水平分别连续切片两张，发现的低体积转移也可占到转移36%，可作为超分期的可行方法。

本研究对纳米炭法SLNB在子宫内膜癌中的应用进行了初步探讨，发现其安全、易行，可作为一种有效的SLNB方法。在此基础上，有必要开展进一步深入研究，尤其是与ICG法进行比较，探索采用这种简便方法替代ICG法的可行性，同时结合简化的超分期方法，开发一种适合中国的子宫内膜癌SLNB方法，使我国大量患者受益。

参考文献：

[5]梁斯晨,王志启,王建六.子宫恶性肿瘤前哨淋巴结检测76例临床分析[J].中华妇产科杂志, 2017, 52(9):605-611.

[6]黄康榕,王金凤,王月玲,等.纳米碳在子宫内膜癌前哨淋巴结检测中的应用[J].现代肿瘤医学, 2019, 27(17):3090-3092.

王亚婷,李斌,赵丹,袁光文,刘双环,张亚男.纳米炭在子宫内膜癌前哨淋巴结活检术中的初步研究[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(04):345-348.

基金:北京希望马拉松临床联合攻关课题基金资助项目(LC2019L03)