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早产儿HBV母婴阻断相关研究进展综述

2020-08-31 169 上传者：管理员

摘要：乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)的主要传播途径之一是母婴传播,对HBV感染母亲分娩的新生儿实施正确、有效的母婴阻断是预防和控制乙肝的重要措施。我国每年出生早产儿超过全球早产儿总数的10 %,出生后乙肝疫苗(hepatitis b vaccine,HBvac)的免疫接种结局有待进一步研究。本文就早产儿HBV母婴阻断相关研究进展综述如下。

关键词：
乙肝病毒
免疫阻断
早产儿
母婴传播
研究进展
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1、乙肝病毒母婴阻断

HBV母婴传播仍然是全球一个严重的公共卫生问题。中国为HBV感染流行地区,母婴传播是最主要的传播途径之一。HBV母婴传播免疫阻断取得了令人瞩目的效果,但是通过孕育的过程将HBV传播给子女,成为人群中新一轮HBV的储存库与传染源。目前乙肝母婴阻断方法中,对孕期HBV DNA载量>200 000 IU/mL者,提倡于孕期24～28周开始口服替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF)或替比夫定(Telbivudine Tablets,LDT)进行抗病毒治疗[1]。且有后续研究显示对于产前HBV携带母亲注射乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)并没有明显的阻断意义[2,3]。通常对HBV携带孕妇的传播阻断,即新生儿出生后立即予以HBIG 10 ug肌注及第1针HBvac接种,能够有效阻断HBV母婴传播,在接受常规HBvac免疫程序0、1、6月后约90 %以上婴儿能够获得较为有效乙肝免疫保护[4]。

乳汁是婴儿不可替代的食品,对于HBV感染产妇能否母乳喂养问题,国家卫生计生委2015年指出[5]:足月新生儿在出生12 h内注射HBIG和HBvac后可母乳喂养,认为HBV为非消化道传播性疾病,母乳中HBV DNA水平远低于母亲血中HBV DNA,小剂量抗原刺激可能有利于婴儿免疫系统对HBV的清除。因此,HBV感染母亲母乳喂养不易导致婴儿感染HBV。但婴儿如有消化道粘膜炎症水肿及通透性增加,或有粘膜缺损时,HBV可通过毛细血管进入血液循环,从而导致婴儿感染[6,7]。

2、早产儿乙肝病毒母婴阻断

我国每年出生的早产儿超过100万,超过全球早产儿总数的10 %,居全世界早产儿数第2位。早产是新生儿死亡首要原因,有效的干预措施可减少2/3的早产儿死亡。提高早产儿生存率及生存质量过程中,早产儿HBV母婴传播阻断和免疫预防问题引起广泛关注。

2.1早产儿乙肝病毒母婴阻断的特殊性

早产儿作为HBV母婴传播感染的特殊群体,因其身体器官和组织发育不完善,在HBV母婴阻断中具有一定特殊性。早产儿免疫功能尚未健全,其T细胞、辅助性T细胞及B细胞数量一般均较足月儿低,T细胞表面受体抗原结合区在胎儿期构型的分化程度低于足月儿,降低了受体与外来抗原发生特异性应答和交互作用的能力,且早产儿B细胞具有发育未成熟表型,缺少成熟的表面吸附分子,对疫苗应答率较低,可能影响到疫苗接种效果。根据早产儿孕周不同,在出生后伴有不同的生理特点,孕周较长的早产儿,身体器官和组织功能更加接近正常婴儿,身体的免疫应答较好;而孕周较短的早产儿,身体器官和免疫功能较弱,故在接种HBvac后,不足以产生有效的免疫保护[8]。

目前对早产儿接种HBvac的时机和方法尚存争议。有研究提出HBvac中的汞对早产儿神经可能有毒性作用,提出建议是否延迟HBvac的接种时间?哪些方法可提高早产儿接种HBvac后体内抗体滴度,产生有效的乙肝免疫保护?这些早产儿HBV母婴阻断所遇到的特殊问题需要在研究中进一步阐明。

2.2早产儿乙肝病毒母婴阻断现状

早产儿是HBV母婴传播感染的特殊群体,早产儿免疫功能尚未健全,故对疫苗应答率较低,影响疫苗接种效果。早产儿免疫接种可根据其出生体重选择方案,谭珊等[9]对HBsAg阳性母亲早产儿HBvac接种分析,对出生体重<2 000 g者采用1、2、7月HBvac免疫方案,出生体重≥2 000 g者采用0、1、6月方案,血清抗-HBs阳性率分别为95 %和90 %,与足月儿90 %～100 %抗体阳性率一致。但该研究并没有对出生体重<2 000 g的早产儿进一步地分组研究。郭果等[10]认为对体重<1 500 g的早产儿,接种第2剂和第3剂HBvac后的血清保护率分别为37.5 %和75.0 %;体重≥1 500 g早产儿血清保护率更高;体重≥2 000 g的早产儿接种3针HBvac后的血清保护率达100 %。美国儿科学会传染病委员会建议[11],体重<2 000 g的早产儿只注射HBIG(100～200 IU),待体重≥2 000 g或出生后1～2个月再酌情进行HBvac接种。早产儿乙肝免疫接种还可根据母亲感染状态选择免疫方式,研究指出HBsAg阴性孕妇的早产儿,如生命体征稳定,出生体质量≥2 000 g时,即可按0、1、6月3针方案接种,可于1～2岁加强1针(有学者推荐在7月注射)[4,12];早产儿生命体征不稳定,应首先处理相关疾病,待稳定后再按上述方案接种。如早产儿<2 000 g,待体重≥2 000 g后接种第1针(如出院前体重<2 000 g,在出院前接种第1针);1～2个月后再重新予0、1、6月3针方案。孕妇HBsAg阳性,无论生命体征如何,所有早产儿均应于出生24 h内注射1针HBIG(100～200 IU),间隔3～4周后需再注射1针,出生24 h内、3～4周、2～3个月、6～7个月分别进行疫苗接种。

2.3产妇不同感染状态与不同胎龄早产儿乙肝病毒母婴传播

产妇不同感染状态对早产儿预防接种结局如何?目前关于这方面的研究不多。HBsAg阳性母亲分娩的早产儿和低出生体重儿,应于出生12 h内接种1针HBvac;如母亲在分娩后12 h内还不能明确其HBsAg状态,应予早产儿注射HBIG;对于出生体重≥2 000 g的早产儿和低出生体重儿,在等待母亲HBsAg结果时,HBIG可延迟到生后7 d注射,并随访[4,11]。目前尚无研究阐明是否孕妇不同感染状态早产儿会有不同的免疫结局。

对于不同孕周早产儿预防接种效果如何,王华清等[8]的研究显示,34～35周早产儿较31～33周早产儿接种HBvac后有较高的免疫应答反应,两组的免疫保护成功率分别为92 %和80 %,故提出在不同孕周早产儿中,孕周较长者经过HBvac接种后抗体形成较好。李俊平等[13]在对300例不同孕周早产儿HBvac接种后回顾性分析发现,30～33周与34～36周早产儿的免疫保护成功率无显著差异。

2.4早产儿乙肝病毒预防接种影响因素及无应答处理

任坤岭等[14]对比了接种5 ug、10 ug两种剂量HBvac产生抗体滴度和转阴率,发现高剂量HBvac(10 ug)比低剂量(5 ug)可以明显提高早产儿和低出生体重儿的免疫应答效果。但该试验只对比了10 ug HBvac,是否更大剂量会有更好的免疫效果有待进一步研究。李俊平等[13]在不同出生体重早产儿对乙肝免疫接种后的效果做了一个回顾性分析发现,出生体重>2 000 g早产儿较出生体重<2 000 g早产儿能获得较高免疫效果,其中出生体重>2 000 g组中,2 500～4 000 g出生体重早产儿乙肝免疫效果明显高于2 000～2 499 g组。故认为在早产儿乙肝免疫接种中影响早产儿疫苗接种效果主要因素为体重和接种剂量。

疫苗接种无应答常发生于早产儿。HBsAg阳性孕妇的新生儿建议出生7～12月检测乙型肝炎血清学标志物[15],若HBsAg阴性,抗-HBs阳性,预防成功;若HBsAg阴性,抗-HBs阴性,预防成功,但需再接种3针疫苗;若HBsAg阳性,预防失败,成慢性感染者。乙肝免疫无应答指接种HBvac后7～12个月查抗-HBs <10 mIU/ mL。Cote等[16]在早产儿疫苗接种反应调查中发现,94.7 %在第1剂HBvac后有免疫应答,其余在第2剂预防接种后出现。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗接种剂量和针次,对3针免疫接种无应答者可再接种1针加强HBvac或3针HBvac,并于第2次接种后1～2个月检测血清抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针HBvac[4,10]。

2.5早产儿乙肝病毒母婴阻断的安全性

我国使用的HBvac含硫柳汞,有研究报道,出生体重<1 000 g的早产儿,于接种HBvac(10 ug)2～3 d后血汞明显上升,认为早产儿接种HBvac后可能会引起血汞含量的变化,影响早产儿神经系统发育[17]。Michael等[18]检测32～37周、出生体重2 000～3 000 g的早产儿接种HBvac前后血汞浓度,发现接种HBvac后1 d血汞水平最高,其浓度为(3.6±2.1) ng/mL,30 d汞水平恢复到接种前水平,尿汞大多检测不到,认为低水平血汞暴露的毒性较低。周金莉等[19]检测30～36周、出生体重1 500～2 400 g早产儿接种HBvac后5 d的血汞浓度,发现其血汞未达到危险水平。

目前对孕期HBV DNA载量>200 000 IU/mL者,提倡于孕24～28周口服TDF或LDT抗病毒治疗[1]。但有研究认为过早抗病毒治疗对胎儿发育有一定致畸作用,Pan等[20]的随机对照实验中,TDF抗病毒组新生儿先天性畸形发生率为2 %,而对照组为1 %,但考虑该研究样本量太小,故认为差异没有较大意义。Sheng Qiuju[21]在一项多中心研究中,对LDT用于HBV母婴阻断的安全性进行了评价,研究结果显示, LDT治疗组和对照组新生儿均无出生缺陷,认为抗病毒治疗对胎儿具有较高的安全性。

2.6母乳喂养与早产儿乙肝病毒母婴传播

母乳可降低生命早期坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)等严重并发症的发生,减少远期感染、过敏性疾病的发生,促进体格与神经系统发育,减少学龄期肥胖的发生,影响远期的健康。对早产儿母乳喂养率调查发现,住院期间早产儿母乳喂养率为47.9 %,其中混合喂养为30.6 %,纯母乳喂养率仅为17.3 %[23]。

HBV感染孕妇所生早产儿是否推荐母乳喂养?母乳喂养是否会增加HBV的母婴传播?有研究认为出生时即接种HBvac和HBIG,母乳喂养不会增加感染风险[6,24]。任坤岭等[14]也认为HBV产妇所生早产儿母乳喂养的益处超过风险。但另有研究持不同观点。庄子荣等[7]认为母乳HBV DNA高载量(≥103 IU/mL)时,需慎重母乳喂养。HBV母亲乳汁中可检测出HBsAg、HBeAg、HBV DNA,新生儿患NEC时肠粘膜屏障损害,婴儿吸吮母乳可能吸入含有HBV的乳汁,从而引起新生儿或婴儿感染,因此,在早产儿有消化道并发症时,不建议携带HBV的母亲母乳喂养[6]。2016年《新生儿重症监护病房推行早产儿母乳喂养的建议》[25]也指出,HBV血清学阳性时,经母乳喂养的早产儿可能会导致感染。

早产儿是一个特殊群体,目前HBV携带产妇与早产儿之间的免疫阻断问题越来越被关注。产妇不同感染状态与不同胎龄早产儿间HBV母婴传播相关性如何?早产儿是否能接受HBV携带产妇的母乳喂养?尚有待进一步研究。

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