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妊娠病理生理中钙卫蛋白的研究进展

2020-08-31 449 上传者：管理员

摘要：钙卫蛋白主要来源于中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞,是属于S 100/钙粒蛋白家族的一种异二聚体钙锌结合蛋白。钙卫蛋白广泛分布于人体细胞、组织及体液中,具有多种生物学功能。钙卫蛋白作为炎症反应的预警分子、肿瘤监测的标志物、多种疾病的药物靶点等,成为当前研究的一个热点。学者们对钙卫蛋白展开了深入研究,并取得了一定进展,尤其是在脓毒血症、炎性肠病及风湿关节炎等疾病中。目前研究发现,钙卫蛋白与胚胎种植、妊娠、分娩及妊娠期并发症等也有着密切的联系。

关键词：
亚临床绒毛膜羊膜炎
妊娠
子痫前期
胚胎种植
钙卫蛋白
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本文对钙卫蛋白在产科病理生理学中的研究进展进行综述。既往研究中,钙卫蛋白使用过多种名称,例如:S100A8/A9,MRP8/14,钙粒蛋白A/B,L1蛋白,囊性纤维化抗原,骨髓组织细胞抗原和CP-10(仅为轻链的最后一个)等。为了避免因大量的同义词使用引起混淆,在本文中S100A8 / A9代表钙卫蛋白的异二聚体结构,而S100A8或S100A9则代表其单体结构。

1、钙卫蛋白简介

1.1结构及分布

钙卫蛋白是属于S100/钙粒蛋白家族的一种钙锌结合蛋白,也是EF-hand超家族的成员。它是由重链[MRP14/S100A9/L1H(L1重链)/p14]和轻链[MRP8/S100A8/L1L(L1轻链)/p8/CP-10]通过钙依赖的方式以非共价键连接而成的异源二聚体[1,2]。钙卫蛋白主要存在于中性粒细胞,占其胞质蛋白含量的30 %～40 %[3],单核细胞和巨噬细胞中的含量则次之(占所有单核细胞胞质蛋白的1 %左右)。此外,骨髓细胞、鳞状上皮细胞、粘膜上皮细胞、内皮细胞、肾小管及小胶质细胞等中也含有一定含量的钙卫蛋白[4]。

1.2生物学功能

研究发现,钙卫蛋白具有广泛的生物学功能。① 参与并调节炎症反应。在败血症和脓毒性休克中,全身性细菌感染可以引发严重的炎症反应,如全身性炎症反应综合征,动员中性粒细胞释放大量钙卫蛋白;局部钙卫蛋白的浓度可显著增高,可导致组织炎症损害及修复延迟。这也使得钙卫蛋白成为一种潜在的败血症标志物和死亡率预测因子[5,6]。在风湿性关节炎和炎症性肠病中,血清钙卫蛋白水平可作为监测病情变化的重要标志物[7],并且较C反应蛋白等指标更为敏感[8]。② 能够诱导细胞凋亡。在成纤维细胞及肿瘤细胞的研究中,发现钙卫蛋白可以抑制细胞生长、诱导细胞凋亡,该作用可能是通过活性氧簇的途径实现[9]。③ 具有抗菌活性。在钙卫蛋白二聚体界面存在两个过渡金属结合位点,可以结合锌等金属离子[10]。体外研究中,钙卫蛋白通过阻断某些病原菌增殖所必须的金属离子(如锌、锰、铁等)的摄入以及阻断锌和其它金属间的螯合作用等,从而抑制细菌生长[11,12,13]。此外,凭借该金属结合特性,钙卫蛋白还具有抗真菌活性作用,而且较抑制细菌所需的钙卫蛋白浓度更低[14]。④ 介导细胞黏附,诱导血栓形成和炎症反应[15]。

2、钙卫蛋白与妊娠生理

2.1钙卫蛋白与胚胎种植

研究显示,受精后的第7～9 d之间,在渗入蜕膜的滋养层细胞中可检测到S100A8 mRNA而无S100A9 mRNA。而若将小鼠胚胎中的S100A8基因阻断,尽管PCR结果显示胚胎的发育、滋养层形成和蜕膜化过程皆正常,但胚胎将在受精后第8 d和第9 d受到母体白细胞浸润,并在第10 d被迅速吸收。这个结果证实了S100A8通过分泌参与到胚胎-母体相互作用的调节中,阻断S100A8的表达可导致子宫表面出现胚胎吸收[16]。此外,S100A8还可能参与了巨噬细胞和促凝血因子的活化调节,并保护胚胎免受自由基侵袭[17]。

2.2钙卫蛋白与妊娠维持

在妊娠最初的8周内,通过原位杂交技术对人胎盘组织样品中的生物素-DNA探针检测发现,S100A8的浓度在细胞滋养层(朗格汉斯细胞)、胎盘组织巨噬细胞(霍夫鲍尔细胞)、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞系中显著升高。升高的S100A8可能参与了激素的产生及胎盘的免疫调节。在妊娠第8～11周,S100A8的浓度最高,主要表达于大型椭圆形滋养层细胞和基质细胞群。而在妊娠期结束时,胎盘中S100A8的表达将会降低,这在胎儿血管的骨髓单核细胞系中尤为明显[18]。对母体外周血单核细胞S100A8的表达进行研究,发现其在妊娠早期的8周内也呈高表达,而在妊娠末期呈下降趋势[19]。不过,也有研究发现,母体内S100A8和S100A9的过度表达可能增加母胎界面炎性白细胞的募集,引发子宫胎盘灌注不足、血栓形成及胎盘缺氧,从而导致局部炎症反应的强化及母体对胚胎的排斥作用,最终致使胚胎丢失的发生[20,21]。

2.3钙卫蛋白与分娩

分娩期间,S100A8/A9的分泌增加,还可以促进子宫颈和子宫肌层COX-2+细胞中花生四烯酸的转运以及前列腺素的产生,尤其是在感染的情况下。通过免疫组织化学、mRNA分离及cDNA微序列等方法对足月妊娠分娩发动和尚未发动的孕妇子宫肌层取样进行检测后发现,在分娩发动后,S100A9和S100A9+细胞的水平在宫颈和子宫平滑肌组织中表达明显增加;子宫下段多于子宫底;以宫颈间质部位表达最为显著。由此推测,S100A8/A9在分娩发动过程中具有重要意义[19]。

3、钙卫蛋白与妊娠并发症

3.1钙卫蛋白与子痫前期

子痫前期是危及孕产妇和胎儿生命及预后的严重产科并发症[22]。子痫前期发病机制复杂,虽已进行长时期、多方面的研究,但其确切机制目前尚未完全明确[23]。目前,除了螺旋动脉重塑不良、胎盘氧合障碍及内皮功能缺陷等因素外[22,24,25],研究表明,子痫前期还与炎症免疫过度激活相关[26,27]。有研究认为,子痫前期中,损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)可能通过与一些受体结合,如糖基化终产物受体、Toll样受体等,从而促进炎症反应,导致内皮损伤,进一步加重缺氧或氧化应激反应,进而引发子痫前期[4,28]。钙卫蛋白作为重要的一种DAMP分子,研究者在子痫前期中对其进行了相关分析。

Pergialiotis V等[29]学者对439例孕妇(其中,245例为子痫前期,194例为健康对照)进行研究发现,与健康对照组孕妇相比,孕晚期子痫前期孕妇外周血血清中钙卫蛋白水平显著升高(P<0.05),且重度子痫前期组显著高于轻度子痫前期组。国内学者冯冲等[30]对子痫前期和正常妊娠孕妇分娩后的胎盘组织进行免疫组化染色,发现子痫前期胎盘组织中钙卫蛋白表达明显增高。Li Jinfeng等[31]研究进一步发现,与正常妊娠组相比,子痫前期患者外周血血清中钙卫蛋白水平不仅明显增高,而且与血压升高持续的时间呈正相关,与子痫前期发生时的孕周呈负相关。Braekke K等[32]将69例单胎妊娠、均通过剖宫产手术分娩的孕妇分为子痫前期组(31例)及健康妊娠组(38例)进行研究后发现,与健康妊娠组相比,子痫前期孕妇外周血血浆中的S100A8/A9浓度虽然显著升高,但羊水及胎儿脐静脉血浆中的S100A8/A9水平并没有显著差异。由此推断,子痫前期的母体中胎盘屏障可能起到一定作用使胎儿免受过度炎症反应的影响。

由此可见,钙卫蛋白的升高水平与妊娠期高血压疾病的病程及病情严重程度相关。作为重要的炎症介质,钙卫蛋白在子痫前期的发病中可能发挥了重要的作用。而其相应的作用机制,亟待进一步研究。

3.2钙卫蛋白与HELLP综合征

HELLP综合征是一种罕见而严重的妊娠相关疾病,以微血管病性溶血性贫血、肝酶升高及血小板计数减少为主要临床特征,并可能伴有严重的临床并发症,导致母体终末器官衰竭或死亡。其好发于子痫前期,孕产妇及胎儿的死亡率则可达到23.1%～56.9%[33]。

Buimer M等[34]曾应用sqPCR技术对HELLP综合征孕妇的胎盘组织进行检测,结果显示其胎盘组织中S100A8表达降低,这与子痫前期血浆及胎盘组织中S100A8/A9水平升高现象相反。不仅如此,在另一实验中,Buimer M等[35]对不同来源的胎盘组织进行研究后得出,HELLP综合征其特征性的分子结构主要是由上调的编码血管内皮生长因子受体、瘦蛋白、冠毛素2、含有转录调节因子1的WW结构域等因子的基因和下调的编码钙粘蛋白相关蛋白、谷胱甘肽S-转移酶pi以及钙粒蛋白A的基因共同组成。过去的观点曾认为HELLP综合征是子痫前期疾病进展的表现形式,而两种疾病中钙卫蛋白水平表达相反,表明这两种疾病的发生可能具有不同的分子机制。而基因层面上独特的胎盘分子标记则更是表明,HELLP并非子痫前期的变体,而应是一类单独的病种。与此同时,该结果亦证明了HELLP综合征具有多基因的分子基础。

3.3钙卫蛋白与羊膜腔内炎症

羊膜腔炎症是妊娠晚期自然流产和早产的重要原因之一,可由无菌性羊膜腔内炎症或羊膜腔内微生物入侵,即羊膜腔内感染引起[36]。因此,对羊膜腔内炎症的诊断及监测一直以来是研究的重点。近年来,许多新方法应用于早期羊膜腔内炎症的检测[37]。有学者运用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术(surface-enhanced laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry,SELDI-TOF/MS)对先兆早产的病例进行研究后发现,伴有羊膜腔内炎症或最终发生早产的女性,其羊水中S100A8/A9水平明显升高[38]。而通过液相色谱-串联质谱、凝胶电泳等方法,更是进一步证明,除羊水外,S100A9还存在于伴发羊膜腔内炎症的母体血清中,而不存在于未感染者体内[39]。由此推测,S100A8/A9有望成为监测羊膜腔内炎症的一个重要的生物标记物。

3.4钙卫蛋白与母胎Rh血型不相容

二维电泳及MALDI-TOF/MS技术检测发现,当Rh(-)的孕妇怀有Rh(+)的胎儿而出现Rh血型不相容时,在妊娠的第29～35周,其羊水中将会出现S100A8的升高[40]。因而,S100A8或可成为检测Rh同种免疫一个潜在的诊断指标。

3.5钙卫蛋白与亚临床绒毛膜羊膜炎

研究表明,钙卫蛋白与其他炎症生物学标志物联合应用,对亚临床绒毛膜羊膜炎有较高的诊断准确率。Liu Yinglin等[41]运用SELDI-TOF-MS技术对羊膜腔穿刺获得的样本中人中性粒细胞防御素、S100A8、S100A12进行检测后发现,当羊水中存在3种或4种这些生物标志物时,诊断亚临床绒毛膜羊膜炎的准确率可达89.7 %。

4、结语

综上所述,S100A8/A9作为一类重要炎性介质,在妊娠、分娩及子痫前期等妊娠并发症的研究中具有重要意义。如何将其更好的应用于相关产科疾病的预测、诊断及疗效监测等,尚有待于更深入的研究和探索。

参考文献：

[30]冯冲,翟建军,付玉静,等.钙卫蛋白和TNF-α在妊娠期高血压疾病中的表达及其意义[J].中国优生与遗传杂志,2013,21(3):25-27,封4.

陈舒雅,张震宇,李金凤.钙卫蛋白在妊娠病理生理中的研究进展[J].中国计划生育和妇产科,2020,12(08):11-14.

基金:国家科技部对外合作项目(项目编号:2015DFR31070)