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血清IL-23、HE4水平变化与宫颈癌发生发展的关系

2024-11-22 108 上传者：管理员

摘要：目的探究血清白细胞介素(IL)-23、人附睾分泌蛋白(HE4)水平变化与宫颈癌发生发展的关系。方法选取宫颈癌患者90例作为宫颈癌组，以同期收治的宫颈上皮内瘤变患者90例和健康体检者90例分别作为良性肿瘤组和健康对照组。分别采用ELISA法、电化学发光法检测3组人群血清中IL-23、HE4水平，并分析其与宫颈癌患者临床参数的关系。对宫颈癌患者进行定期随访，随访终点为全因死亡。根据随访结果将其分为死亡组和生存组，比较2组血清IL-23、HE4水平差异，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血清IL-23、HE4对宫颈癌患者的预后评估价值。结果相较于健康对照组，宫颈癌组、良性肿瘤组血清IL-23、HE4水平升高，其中宫颈癌组更高，差异有统计学意义(P<0.05)。不同临床分期、组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移的宫颈癌患者血清IL-23、HE4水平比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。随访至2023年10月1日，90例宫颈癌患者中10例死亡。死亡组血清IL-23、HE4水平高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线显示，血清IL-23、HE4预测宫颈癌预后的AUC分别为0.723、0.720,联合检测AUC为0.859,大于二者单独检测(P<0.05)。结论血清IL-23、HE4与宫颈癌的发生发展有关，可作为患者的预后评估指标。

关键词：
临床分期
人附睾分泌蛋白
宫颈癌
淋巴转移
白细胞介素-23
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宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发生和发展受多种因素的影响[1]。虽然传统的临床指标如细胞学检查和HPV检测在宫颈癌的筛查和诊断中具有一定的价值，但仍存在一定的局限性[2]。因此，寻找新的生物标志物来辅助宫颈癌的早期筛查和预后评估具有重要的临床意义。既往研究证实，炎症和免疫在宫颈癌发生发展中扮演重要角色，炎症和自身免疫功能失调会促进宫颈癌的发生和发展[3]。白细胞介素(interleukin, IL)-23是一种重要的细胞因子，参与肿瘤的炎症反应和免疫调节[4]。人附睾分泌蛋白(human epididymis protein 4,HE4)是临床常用的卵巢癌标志物之一，近年来在宫颈癌的筛查和诊断中已被初步应用[5]。然而，关于血清IL-23和HE4在宫颈癌发生发展中的作用尚不清楚。因此，本研究首次探究血清IL-23和HE4在宫颈癌发生发展过程中的水平变化，并分析其与宫颈癌患者临床病理特征和预后的关系，旨在为宫颈癌的早期筛查和预后评估提供新的生物标志物，以及为宫颈癌的病理生理研究提供新的线索。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年1月在医院就诊的宫颈癌患者90例作为宫颈癌组，患者年龄35～70岁，平均(54.25±11.26)岁；体重42～84 kg, 平均(68.54±4.16)kg; 肿瘤直径1～5 cm, 平均(3.05±1.42)cm; 临床分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期50例，Ⅲ期15例，Ⅳ期5例；组织分化程度：高分化43例，中分化32例，低分化15例；浸润深度：≤1/2 62例，>1/2 28例；病理类型：鳞癌79例，腺癌11例；淋巴转移19例，未转移71例。另以同期收治的宫颈上皮内瘤变患者90例和健康体检者90例分别作为良性肿瘤组和健康对照组。良性肿瘤组，年龄36～72岁，平均(54.58±10.69)岁；体重45～85 kg, 平均(66.95±5.16)kg; 肿瘤直径1～5 cm, 平均(2.98±1.53)cm。健康对照组，年龄34～70岁，平均(54.11±10.58)岁；体重44～83 kg, 平均(68.48±5.32)kg。3组性别、年龄、体重比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本院医学伦理委员会批准本研究。

1.2 入选标准

纳入标准：①宫颈癌和宫颈上皮内瘤变均符合相关诊断标准[6],并经组织病理检查确诊；②入院前患者未接受手术、放化疗治疗；③精神正常，能配合相关检查；④采样时均处于非月经期；⑤临床资料完整；⑥受试者知晓研究方案和目的，自愿签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并心、肝、肾等重要器官功能障碍或凝血功能障碍；③合并传染性疾病或血液系统疾病；④合并全身炎症性疾病或其他自身免疫性疾病；⑤存在认知障碍或精神疾病；⑥中途因自身原因退出本研究。

1.3 血清IL-23、HE4水平检测

所有入选者均检测血清IL-23、HE4水平，取5 ml空腹外周血，以3000 r/min的速度离心10 min(离心半径13 cm),取上层血清(均无黄疸、脂浊及溶血现象)。分别采用ELISA法、电化学发光法检测血清IL-23、HE4水平。检测试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，检测过程严格按照使用说明书进行。

1.4 临床参数收集

收集宫颈癌患者的肿瘤直径、临床分期、组织分化程度、浸润深度、病理类型、淋巴转移等临床参数。宫颈癌临床分期：采用国际妇产科联盟(FIGO)2018年的临床分期标准[7]。

1.5 随访和预后分组

对出院后的患者进行定期随访，随访截至2023年10月1日。随访主要采取门诊以及电话随访，随访终点为全因死亡。根据随访情况将患者分为死亡组以及生存组[8]。

1.6 统计学分析

所有数据应用SPSS 21.0软件分析，数据中符合正态分布的计量资料采用均数±标准差

表示，多组间比较采用重复测量方差分析，组间两两比较采用t检验；计数资料以例或率表示，采用χ2检验进行2组比较；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估血清IL-23、HE4水平对宫颈癌患者预后的预测价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 宫颈癌组、良性肿瘤组、健康对照组血清IL-23、HE4水平比较

3组血清IL-23、HE4水平比较，差异有统计学意义(P<0.05);相较于健康对照组，宫颈癌组、良性肿瘤组血清IL-23、HE4水平升高，其中宫颈癌组最高，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 血清IL-23、HE4水平与宫颈癌患者临床参数的关系

血清IL-23、HE4水平在不同临床分期、组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移的宫颈癌患者中比较，差异具有统计学意义(P<0.05);血清IL-23、HE4水平在不同肿瘤直径、病理类型的宫颈癌患者中比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表1 宫颈癌组、良性肿瘤组、健康对照组血清IL-23、HE4水平比较

2.3 死亡组和生存组血清IL-23、HE4水平比较

随访至2023年10月1日，90例宫颈癌患者死亡10例。死亡组血清IL-23、HE4水平高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

2.4 血清IL-23、HE4水平对宫颈癌患者预后的预测价值分析

根据ROC曲线分析可知，血清IL-23、HE4预测宫颈癌预后的AUC分别为0.723、0.720,联合检测AUC为0.859,大于血清IL-23、HE4单独检测(Z=3.362、3.371,P<0.05),见表4、图1。

表2 血清IL-23、HE4水平与宫颈癌患者临床参数的关系

表3 死亡组和生存组血清IL-23、HE4水平比较

表4 血清IL-23、HE4水平对宫颈癌患者的预后预测价值

图1 血清IL-23、HE4预测宫颈癌患者预后的ROC曲线

3、讨论

宫颈癌的病理机制较复杂，其发生发展是一个复杂的多因素过程，涉及多个分子和细胞生物学变化，其中炎症在宫颈癌发生发展中具有重要作用。IL-23是一种重要的炎症介质，参与调节免疫应答和细胞增殖，与多种肿瘤疾病的发生发展密切相关[9]。研究显示，结直肠癌组织中IL-23呈现高表达，且与肿瘤细胞分化程度、淋巴结转移和TNM分期相关[10]。另一项关于前列腺的研究[11]也表示，IL-23与疾病进展相关，其表达水平较高的患者总生存率更低(HR=2.996,95%CI:1.812～4.955;P=0.001),可作为转移性前列腺癌患者的一个独立预后指标。

本研究通过ELISA法检测发现，宫颈癌患者血清IL-23水平明显高于良性肿瘤患者和健康体检人员，且其表达水平与临床分期、组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移相关，说明IL-23参与宫颈癌的发生发展。既往研究证实，临床分期高、组织分化程度低、浸润深度高、淋巴转移均为宫颈癌患者不良预后的独立危险因素[12],这也间接提示IL-23高表达可能与宫颈癌患者的不良预后有关。本研究从血清学角度证实死亡的宫颈癌患者血清IL-23水平显著高于生存组，且ROC曲线分析显示，血清IL-23预测宫颈癌患者预后的AUC为0.723,灵敏度为85.70%,说明血清IL-23可作为宫颈癌患者预后评估的一个重要生物标志物。IL-23可能通过以下途径参与宫颈癌的发生和发展：①促进炎症反应：IL-23可能刺激宫颈癌组织中的炎症细胞产生炎症介质，如肿瘤坏死因子-α和IL-1β,从而促进炎症反应的发生，炎症反应可以进一步促进宫颈癌的发展和恶化；②抑制免疫细胞的抗肿瘤作用：IL-23可能抑制免疫细胞(如T细胞和自然杀伤细胞)的活性，从而降低免疫细胞对宫颈癌细胞的攻击和清除能力，进一步促进宫颈癌的发展和恶化[13]。可见IL-23在宫颈癌发生发展中的作用机制可能涉及多种途径，但具体作用机制仍需进一步研究和证实。

HE4是一种以细胞外囊泡分泌的糖蛋白，最初被发现在人附睾上皮细胞中。然而，后续的研究发现HE4在很多不同类型的癌症中都有表达，并且与癌症的发生、发展和预后相关[14]。在宫颈癌中，既往研究显示，HE4的表达水平明显增加，尤其是在晚期宫颈癌患者中[15]。在本研究中，宫颈癌患者血清HE4水平明显高于良性肿瘤患者和健康体检人员，其表达水平与临床分期、组织分化程度、浸润深度、淋巴转移相关，说明血清HE4参与宫颈癌的发生发展。HE4参与宫颈癌的发病机制涉及多个方面。首先，HE4可以通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来促进肿瘤细胞的生长和扩散；其次，HE4可以通过调节细胞周期的进程和转录因子的表达来影响宫颈癌细胞的增殖和转化能力[16]。此外，HE4还可以通过与其他信号通路和分子相互作用，参与肿瘤细胞的侵袭和转移过程[17]。另外，本研究ROC曲线分析显示，血清HE4对于宫颈癌患者的预后预测有一定价值，提示血清HE4水平越高，宫颈癌患者预后越差。可能与以下几个方面有关：①在宫颈癌患者中，HE4水平升高可能表明肿瘤的生长和扩散速度较快，患者的病情较为严重；②HE4水平升高可能与宫颈癌患者的免疫系统功能下降有关。免疫系统是人体抵御疾病的重要防线，如果免疫系统功能受损，患者对肿瘤的抵抗力就会下降，预后也会相应变差[18]。需要注意的是，HE4水平只是评估宫颈癌患者预后的一个指标，不能单独用来预测患者的预后。患者的预后还需要结合其他临床指标来综合评估。故本研究综合血清IL-23与HE4共同评估宫颈癌患者的预后，发现AUC为0.859,特异度为83.90%,均较上述指标单独检测有所提高，说明联合检测价值更高。

综上所述，血清IL-23、HE4水平在宫颈癌患者中表达升高，与患者的临床分期、组织分化程度、浸润深度、淋巴转移相关，监测其水平变化对评估患者病情进展及预后具有重要意义。

参考文献:

[6]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫颈癌诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(6):474-489.

[8]常丰葛,张柯,纪云.术前NLR､PLR及血清CEA水平在宫颈癌预后评估中的临床价值[J].实用癌症杂志,2022,37(5):739-742.

[15]陈珊珊,杨睿,肖涛,等.血清肿瘤标志物水平在宫颈癌病情监测及预后评估中的价值[J].中国肿瘤临床与康复,2022,29(8):965-968.

文章来源:杨柳,王永静,王茹娜.血清IL-23､HE4水平变化与宫颈癌发生发展的关系[J].实用癌症杂志,2024,39(11):1895-1899.