原发性输卵管癌肉瘤是极其罕见的女性生殖系统恶性肿瘤，一般认为其来源于苗勒管中具有原始多潜能的中胚叶组织，因此也被称作恶性苗勒管混合瘤或恶性中胚叶混合瘤。该肿瘤多发于子宫内膜、阴道、子宫颈及卵巢，而原发于输卵管者极其罕见。据统计，全球原发性输卵管癌肉瘤病例的报道数少于100例，仅占妇科恶性肿瘤的0.1%～0.5%,输卵管恶性肿瘤的2.4%[1,2]。原发性输卵管癌肉瘤多发于绝经后女性，平均发病年龄为66.6岁，确诊时平均年龄为59岁，近年来发病呈年轻化趋势[3]。肿瘤常位于单侧输卵管的壶腹部和伞端，病变通常源于输卵管黏膜层或肌层。由低分化癌和未分化肉瘤两种恶性成分构成的输卵管癌肉瘤具有高度侵袭性，患者平均生存期较差[4]。本文对原发性输卵管癌肉瘤的研究进展综述如下。

1、原发性输卵管癌肉瘤的病因、发病机制及临床表现

原发性输卵管癌肉瘤的病因和发病机制至今尚未明确，可能与慢性输卵管炎、输卵管子宫内膜异位症、结核性输卵管炎、细胞核间皮相关抗原( WT1)的缺少及乳腺癌易感基因(BRCA1、BRCA2)突变有关[5]。近年来日益增多的证据支持癌肉瘤的发病机制为单克隆起源学说，即大多数癌肉瘤起源于单一的上皮细胞克隆，并由上皮向间质分化而形成[6]。癌性成分和肉瘤成分具有克隆相关性，被视为化生性癌，肉瘤则被认为是上皮向间质转化的结果[7]。患者在发病早期多无典型临床症状，随病变进展多可于发病晚期出现各种非特异性症状，如腹痛(47.9%)、阴道异常出血(34.2%)、腹胀(24%)及盆腔肿块(6.9%)等，超半数患者确诊时已达晚期(Ⅲ～Ⅳ期)[8]。在晚期，由于非特异性转移性病变，可能会出现泌尿、胃肠道或呼吸道症状。如果肿瘤位于输卵管的末端，则可能会出现水样或血性阴道分泌物[9]。

2、原发性输卵管癌肉瘤的诊断和鉴别诊断

原发性输卵管癌肉瘤的确诊依靠术后病理结果和免疫组化检查。其诊断标准参考输卵管癌，加以完善和修改后如下：①肿瘤位于输卵管内，病变起自输卵管内膜；②镜下表现为输卵管黏膜的病变；③输卵管正常组织与肿瘤组织的上皮之间有移形，可观察到从良性到恶性的转化区；④子宫内膜和卵巢均正常或与输卵管癌的病理形态相似[10]。

原发性输卵管肉瘤患者术前缺乏特异性辅助检查方法，若首诊发现患者具有盆腔包块、腹痛、腹水及腹胀等恶性肿瘤有关症状，可在初步行妇科检查后选择行必要的影像学检查如妇科彩超、盆腔CT、MRI或PET-CT,并选择性联合肿瘤标志物测定、宫颈癌筛查、子宫内膜及宫颈分段诊刮、腹腔镜检查等方法进行初步诊断和鉴别诊断。妇科彩超常可表现为一侧或双侧附件区的囊实占位性病变，界限多较清晰，且与卵巢肿瘤相似而难以鉴别。盆腔CT检查在确定病变范围及其与周围组织关系方面优于妇科彩超，而盆腔MRI对病变诊断的灵敏度和特异度高于盆腔CT,可更好地评估病变浸润深度，对于输卵管腊肠样外形、输卵管积水等表现观察更清晰[11]。二者和PET-CT检查在判断原发病变周围脏器浸润程度、是否有淋巴结转移和远处转移、指导手术方式等方面十分重要。多数患者血清CA125水平会升高，也可在正常范围内，因其在卵巢上皮性肿瘤等女性生殖系统疾病中均可升高，因此无特异性诊断价值[12],但血清CA125升高常提示肿瘤术后容易出现复发、预后不良或生存期较短。有学者认为 CA125 可预测女性生殖系统癌肉瘤复发[13]。部分患者可在液基细胞学检查(TCT)筛查结果中发现肿瘤细胞，若患者子宫内膜和宫颈的分段诊刮结果为阴性，则需要警惕输卵管癌肉瘤的可能。腹腔镜检查可直视输卵管病变，并可同时取活检行病理学检查。

原发性输卵管癌肉瘤常需要与下列疾病鉴别。①肉瘤样癌：在肉瘤样癌中，癌性成分与肉瘤样成分混合，这与癌肉瘤具有分界清晰的成分不同[1]。②未成熟畸胎瘤：由原始生殖细胞引起的未成熟畸胎瘤通常发生在更年轻的患者中，多发于儿童和年轻女性，其癌性成分为典型的胚胎样组织，与输卵管癌肉瘤相似，未成熟畸胎瘤组织中也可能含有原始的软骨岛、未成熟的神经外胚叶成分如神经管等。癌肉瘤多发生于绝经后女性，其癌性成分多为以腺体分化为主的恶性上皮，缺乏未成熟的神经管等成分。③输卵管癌：当能确定肿物为输卵管来源时，需要与输卵管癌鉴别。当输卵管癌分化较差时较难与输卵管癌肉瘤区分。与输卵管癌肉瘤相比，输卵管癌患者更常见的症状为阴道排液而非阴道不规则流血，且常可伴有输卵管积水；而输卵管癌肉瘤的MRI信号更不均匀；免疫组化有助于区分两者。④输卵管肉瘤：此类肿瘤缺乏癌性成分，输卵管癌肉瘤可因肿瘤体积大或取材不充分而未找到癌性成分，导致误诊为肉瘤。

3、原发性输卵管癌肉瘤的形态和病理特点

原发性输卵管癌肉瘤多为结节状实性或囊实性肿瘤，直径约15～20 cm, 管腔扩张，常可见坏死和出血区域，无完整包膜。肿瘤的实性部分多为鱼肉样，囊性部分可有息肉样肿物突起合并血性液体[14]。肿瘤中若有软骨或骨等异源性成分，则相应部位瘤体质地多坚硬，可有沙砾感。

原发性输卵管癌肉瘤由癌肉瘤和肉瘤两种恶性成分组成，故侵袭性高、预后差。其中，癌肉瘤的癌性成分多为以腺体分化为主的恶性上皮，可表现为浆液性癌、子宫内膜样癌、乳头状癌、鳞状细胞癌、透明细胞癌或未分化癌；肉瘤成分多为恶性间质，根据其组成成分不同可分为同源性肉瘤和异源性肉瘤。同源性指肉瘤组织来源于平滑肌或间质，如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤；异源性指肉瘤组织来源于女性生殖道不存在的组织，最常见的成分是软骨肉瘤(45%),其次是横纹肌肉瘤(12%),还可见未分化肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤及血管肉瘤等[15,16]。有研究[17]显示，在未分化肉瘤细胞胞浆内含有透明球状结构，这些结构对PAS呈阳性反应，超微结构上与溶酶体相对应。上述不同组织学类型可单一或混合出现，少数癌肉瘤可发生于双侧附件。根据文献统计，异源性癌肉瘤比同源性更为普遍，其恶性程度更高，预后也更为不利。因此，可通过肉瘤组织同源性与异源性的区分来大致预测疾病预后。

免疫组化有利于输卵管癌肉瘤的病理诊断，其免疫组化特征如下：细胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)、细胞特异性转录因子PAX-8可用来标记上皮和部分间质，多为阳性，神经内分泌标志如神经元特异性烯醇化酶(NSE)和Leu-7也可为阳性；平滑肌肌动蛋白、Vimentin、S100、CD10及 CD30 可用来标记间叶成分，多为阳性[5]。有文献[18]指出，CD10的表达是苗勒管系统来源的肿瘤间充质细胞的一个特征。ER、PR可用于判断对癌肉瘤内分泌治疗的敏感性；Ki-67高表达者生存期较短，而p53阳性尚不能作为患者无瘤生存的预后指标[19]。

4、原发性输卵管癌肉瘤的转移途径

原发性输卵管癌肉瘤的转移方式主要有以下3种：盆腹腔播散：最常见，肿瘤细胞可突破输卵管肌层扩散至盆腔内邻近器官的浆膜面或直接种植于盆腹腔各脏器表面；淋巴结转移：女性盆腔内富有淋巴管连通子宫和附件，故容易发生盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结转移[18];血行转移：较少见，当疾病发展到晚期时可经血液转移至肝、肺及骨等器官。近60%的原发性输卵管癌肉瘤可转移到盆腔、腹部器官(包括子宫、子宫颈、卵巢及对侧附件)及主动脉旁淋巴结，其中8%可伴有肝、肺及骨等远处转移[20]。转移途径与肿瘤成分有关，癌性成分多经淋巴结进行转移，而肉瘤成分则多经血行转移。血管外转移(EVMM)是妇科癌肉瘤细胞扩散的一种未知机制。与公认的血管内扩散不同，EVMM的恶性细胞部分或全部环绕内皮，呈肉瘤样分布，受累血管常可表现为血管壁纤维蛋白沉积。有报道[21]指出，在1例输卵管癌肉瘤的血管周围发现肉瘤样恶性细胞聚集，允许其沿着血管壁外方向进行扩散。转移病灶与原发病灶不同，多为单一上皮成分或间质成分，二者同时存在较少见。

5、输卵管癌肉瘤的治疗

由于原发性输卵管癌肉瘤较为罕见，目前临床数据不足，故目前此病尚未建立标准化的治疗方案，现多参考卵巢上皮性癌，治疗可分为初始治疗和维持治疗。初始治疗以手术为主，化疗、放疗等辅助治疗为辅。

5.1 手术治疗

疾病早期行全面分期手术，晚期则行肿瘤细胞减灭术。全面分期手术包括切除全子宫和双侧附件，切除肿瘤累及的大网膜，按需切除阑尾、肠管等，切除淋巴结，盆腹腔腹膜探查，腹水或盆腹腔冲洗液检查，腹膜随机活检。二次探查手术意义不大，初次手术应尽可能切除所有盆腹腔和腹膜后病灶，最大限度地切除所有病变是获得良好临床结局的关键步骤[15]。满意减瘤术的标准为残留肿瘤病灶直径<1 cm, 尽量无肉眼可见的病灶残留。彻底的减瘤术、大网膜切除及盆腔淋巴结切除术可以延长生存期，但阑尾切除术、主动脉旁淋巴结切除术、腹膜切除术或转移病灶切除术，不会明显影响患者预后[22]。

5.2 术后辅助治疗

5.2.1 化疗

首选紫杉醇/卡铂静脉化疗，多行6个疗程。此方案自2020年起已经成为指南推荐的癌肉瘤患者初始化疗的首选。有研究[8]称该方案可有效缩小术后残留肿瘤大小，附在乙状结肠上的肿瘤在化疗后缩小了60%。对于盆腹腔和大网膜广泛转移者，即使经理想减瘤术后，盆腹腔仍可有残余小病灶。因静脉化疗对于盆腹腔局部病灶作用不大，故可在首次手术时在腹腔放置化疗输液港，有利于控制局部病灶、降低局部复发率。局部腹腔灌注与全身静脉化疗联合可能为癌肉瘤的最佳化疗方案。对于病变较重而初次手术难以达到满意减瘤者或身体状况不宜立即行手术者，可先行新辅助化疗3～4个疗程缩小病灶，待病情缓解后再行减瘤术，术后继续行至少3个疗程的化疗[23]。

5.2.2 放疗

放疗对输卵管癌肉瘤患者的盆腹腔局部病灶可能有效，但因临床数据有限，仍需要更多证据支持。在临床Ⅰ～Ⅲ期子宫癌肉瘤患者中，术后行骨盆外放射治疗被证明比单独手术拥有更低的局部复发率及9%的生存率改善趋势[24,25]。但鉴于输卵管癌肉瘤的罕见性、放疗低效性及其并发症等因素，术后是否应行辅助放疗仍未有定论，需要综合多方面因素如肿瘤分期、年龄及身体素质等进行评估。

5.2.3 免疫治疗

因现存免疫治疗疗效不理想，故目前多将其作为备选治疗。肿瘤细胞可通过过度表达程序性死亡配体1(PD-L1)来调节免疫系统，进而使肿瘤细胞逃避宿主反应，因此已成为治疗多种恶性肿瘤的潜在靶点，但在妇科肿瘤中应用数据有限。有研究[26]统计在29例妇科癌肉瘤患者中，86%患者的肿瘤组织主要通过上皮表达PD-L1,其中1例为输卵管癌肉瘤患者，PD-L1在未来有望作为妇科癌肉瘤预后的标志物和药物的靶点。肿瘤错配修复(MMR)状态被认为是基于PD-L1治疗的唯一适应证明，该治疗可改善错配修复缺陷肿瘤的症状。在未来，肿瘤错配修复状态可被纳入免疫治疗决策，最终改善癌肉瘤患者的疗效[27]。

5.3 维持治疗

目前，维持治疗最关键的药物为PARP抑制剂。癌肉瘤患者在初始治疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),如有 BRCA1/2 突变，使用PARP抑制剂行维持治疗可能获益[22]。血管生成在肿瘤生长和转移的过程中至关重要，而贝伐珠单抗靶向作用于血管内皮生长因子受体，因此是目前最有前途的抗血管生成药物之一[28]。有学者[25]建议输卵管癌肉瘤患者可行紫杉醇+卡铂方案化疗联合贝伐珠单抗治疗22个或更多周期。根据指南推荐，应于初次手术后对切除的标本立即行基因检测，如胚系和体系BRCA1/2等，若为BRCA野生型，推荐行同源重组(HR)状态检测。癌肉瘤患者在接受手术和化疗的初始治疗达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后，可按照初始化疗时是否联合贝伐珠单抗、有无BRCA1/2突变及HR状态3方面进行分层评估[22],若患者有 BRCA1/2 突变或 HR缺陷(HRD), 可行PARP抑制剂维持治疗， 可能有所获益。

6、输卵管癌肉瘤的随访和预后

原发性输卵管癌肉瘤患者可参考卵巢上皮性癌的随访方法。在初始治疗后的前2年每2～4个月随访1次；第3～5年每3～6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容多包括盆腔影像学检查、肿瘤标志物监测和及时完善基因检测等[23]。

癌肉瘤的预后取决于癌性成分的组织学类型、肌层浸润深度及是否累及淋巴管和宫颈等[29]。原发性输卵管癌肉瘤患者的预后极差。当患者出现临床表现时，绝大多数已出现盆腹腔的广泛播散[30],故患者生存期多以存活月数来衡量。据统计，原发性输卵管癌肉瘤患者术后平均生存期仅为16.1个月[4],预后主要与手术分期、瘤体于术中是否破裂及术后残余灶大小等因素有关。大网膜切除和彻底的肿瘤细胞减灭术有利于预后、提高患者生存率[31]。具体来讲，手术分期为Ⅰ期的患者，肿瘤浸润深度和术中瘤体破裂与否为其预后的独立危险因素，若肿瘤浸润越深或术中瘤体破裂，则患者预后越差；手术分期为Ⅲ～Ⅳ期的患者，若术后残余灶直径<1 cm, 则其术后5年生存率约为 55%,若术后残余灶直径>1 cm, 则其术后5年的生存率仅约为 21%[10] 。因此，肿瘤的早期发现和治疗对于疾病预后至关重要。同时，术中操作应小心谨慎，在瘤体尚未破裂的情况下尽可能保证瘤体完整。有研究[32]称对原发性输卵管癌肉瘤进行适当的术后病理分期对于采用治疗策略至关重要，FIGO Ⅰ期生存率最佳，而FIGO ⅢC期和Ⅳ期死亡率较高。肿瘤淋巴结转移(TNM)分期和错配修复(MMR)状态是癌肉瘤预后和治疗决策的基础。除此之外，间质分化(SD)是组织病理学领域的一个新前沿，许多研究表明其与肿瘤预后有关。有研究[27]提出，不成熟间质分化在癌肉瘤中是一个重要的预后标志，其在预测无癌生存期方面优于年龄、淋巴结转移及淋巴血管浸润，还与肌层浸润和肿瘤分期有关。

7、总结与展望

原发性输卵管癌肉瘤恶性程度高、预后差，术前缺乏特异性诊断方法，确诊需要依靠术后病理和免疫组化结果。该肿瘤误诊和漏诊率较高，患者出现临床症状时多已进展至晚期，且发病率极低，缺乏相应的临床资料和治疗经验，目前在治疗上多参考卵巢上皮性癌。临床工作中，对于具有腹痛、异常阴道流血或流液及腹胀等相关临床症状的绝经后妇女应提高警惕、早日治疗，并于初次术后应积极完善相关基因检测，以期提高患者的生存率和生活质量。彻底肿瘤减灭术、术后辅以TC方案化疗联合贝伐珠单抗治疗被认为有利于患者预后。关于原发性输卵管癌肉瘤的临床研究有待进一步开展。

参考文献:

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基金资助:吉林省卫生健康科技能力提升项目(2021LC017);

文章来源:卢怡璇,刘宗谕,吴飞等.原发性输卵管癌肉瘤的研究进展[J].中国妇幼保健,2023,38(23):4740-4743.