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女性生殖道中肾腺癌临床病理及分子特征分析

2024-05-27 167 上传者：管理员

摘要：目的:探讨女性生殖道中肾腺癌的临床特点、组织病理学形态及免疫表型和分子特征。方法:收集2014年1月至2023年12月于首都医科大学附属北京妇产医院确诊的女性生殖道中肾腺癌5例(宫颈中肾腺癌4例及阴道中肾腺癌1例),回顾分析其临床病理资料。结果:5例患者平均年龄55岁(49～63岁)。主要临床表现为异常阴道出血。4例宫颈中肾腺癌均在术前行宫颈活检，但未明确诊断为中肾腺癌。患者均行根治性全子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结切除术，术前和(或)术后行以铂类为基础的化疗±放疗±抗血管生成治疗。4例宫颈中肾腺癌诊断为FIGOⅠb1～Ⅱb期，1例阴道中肾腺癌诊断为Ⅲ期。宫颈中肾腺癌肿瘤主体位于宫颈管壁深层，肿瘤周边存在中肾管残余/中肾管增生。5例中肾腺癌的免疫组化染色结果基本一致，阳性表达PAX8、GATA3、CD10,并阴性表达TTF-1、ER及PR,且4例为TP53野生型。1例宫颈中肾腺癌和1例阴道中肾腺癌均存在KRAS基因突变，突变位点分别为p.G12D及p.G12A。平均随访51个月(18～115月),1例阴道中肾腺癌患者在随访13个月时发生肺转移。结论:女性生殖道中肾腺癌是起源于中肾管残留或增生的罕见恶性肿瘤。中肾腺癌极易误诊，结合PAX8、GATA-3、CD10、ER、PR及TTF-1等免疫组化特征有助于明确诊断。中肾腺癌常与KRAS/NRAS的分子改变有关，为疾病的分子靶向治疗提供了依据。

关键词：
HPV依赖性腺癌
中肾腺癌
宫颈癌
生殖道
阴道癌
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女性生殖道中肾腺癌(mesonephric adenocarcinoma, MA)是起源于女性生殖道中肾管残留或增生的非HPV依赖性腺癌，主要发生于宫颈侧壁和阴道深部[1]。中肾腺癌罕见，宫颈中肾腺癌约占宫颈腺癌不到1%,而阴道中肾腺癌约占阴道恶性肿瘤不到0.1%[2,3]。国内外生殖道中肾腺癌报道仅100余例，目前尚无标准治疗方案。本文通过回顾分析5例生殖道中肾腺癌患者的临床病理特征及分子表型，为该病的诊治提供更多的临床经验。

1、资料与方法

1.1资料来源

回顾分析2014年1月至2023年12月首都医科大学附属北京妇产医院收治的5例女性下生殖道中肾腺癌，其中4例宫颈中肾腺癌和1例阴道中肾腺癌。收集患者的临床病理资料：年龄、临床表现、手术方式、补充治疗方案、病理特点(肿瘤大小、位置、淋巴脉管受侵、淋巴结转移等)及分子检测结果。

1.2免疫组化及分子检测

HE切片和免疫组化结果经2位病理医师重新阅片，并依据第5版WHO女性生殖系统肿瘤分类的诊断标准[1]。免疫组化采用罗氏全自动多功能组织病理检测系统Bench Mark ULTRA进行EnVision法染色。所用一抗包括GATA3、PAX8、TTF-1、CD10、p53、p16、ER、PR等，均购自北京中杉金桥。

1.3患者评估及随访

患者均由病理证实，宫颈癌依据FIGO 2018宫颈癌分期标准进行分期，阴道癌依据FIGO 2009进行分期。随访时间截至2023年12月，初治2年内每3个月随访1次，3年后每6个月随访1次。检索患者于本院的门诊复查记录并进行电话随访。

2、结果

2.1临床特点

5例中肾腺癌患者的平均年龄55岁(49～63岁)。病例1、2、3、5(3例宫颈中肾腺癌和1例阴道中肾腺癌)表现为阴道出血，其中病例2伴有阴道排液，病例4则因突发下腹痛就诊。2例患者肿瘤标志物CA125轻度升高，其余肿瘤标志物均正常。4例患者行HPV和TCT筛查，HPV均为阴性，仅有2例宫颈中肾腺癌患者TCT异常。肿瘤生长方式均为内生型；阴道中肾腺癌查体见后穹隆处外凸肿物，直径约6cm,质硬，活动差，阴道壁蓝染，将宫颈挤压移位，左侧宫旁间隙变窄。5例患者临床信息见表1。

4例宫颈中肾腺癌均在术前行病理检查，但均未明确诊断，病理结果分别为：宫颈腺癌、普通型(病例1、2)、分化差的恶性肿瘤(病例3)和神经内分泌肿瘤(病例4)。病例4因突发下腹痛于当医院行腹腔镜探查术，术中见左卵巢囊肿直径约6cm,内含巧克力样液体，宫颈及子宫下段后方可见一肿物直径约6cm,肿物内部糟烂，部分液化形成囊腔，切除部分肿物行快速冰冻病理提示不除外恶性，石蜡病理考虑为神经内分泌肿瘤。3例宫颈中肾腺癌患者有肿瘤家族史，病例1的父亲患胃癌，病例2的兄长患肺癌，病例3的母亲患乳腺癌。

2.2治疗方案及预后

患者均行根治性全子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结切除术，术前和(或)术后行以铂类为基础的化疗±放疗±抗血管生成治疗。其中阴道中肾腺癌手术切除部分阴道至距肿瘤下缘2cm处。4例宫颈中肾腺癌诊断为FIGOⅠb1期至Ⅱb期，阴道中肾腺癌诊断为Ⅲ期。平均随访时间51个月(18～115月)。4例宫颈中肾腺癌患者在随访期间均无瘤存活，1例阴道中肾腺癌患者在随访13个月时发生肺转移(表1)。

2.3病理特征及免疫组化染色

大体检查：4例宫颈中肾腺癌肿瘤主体位于宫颈管壁深层，其中2例侵犯子宫体。1例阴道中肾腺癌位于阴道黏膜下，累及周围的脂肪组织，侵犯宫颈，并转移至盆腔腹膜。所有病例具有相似的镜下特征，均以多种复杂结构混合存在，包括腺管样、乳头状、筛状等，腺管腔及筛孔内可见嗜酸性分泌物；肿瘤细胞立方或柱状，胞浆淡粉色或透明，细胞核增大、常呈陶铸状、核膜折叠，形成核沟。2例宫颈中肾腺癌周围可见中肾管增生。此外，4例(病例1、2、3和5)中肾腺癌可见脉管癌栓(图1A～E)。

5例患者免疫组化染色结果相似，不同程度阳性表达PAX8、GATA3、CD10、Vimentin以及DNA错配修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2),并阴性表达ER、PR、WT-1、TTF-1,且其中4例符合TP53野生型表达模式(图1F～I及表2)。

2.4下一代基因测序分析

1例宫颈中肾腺癌和1例阴道中肾腺癌NGS检测时发现均发生了位于17号染色体的KRAS基因2号外显子突变。此外，宫颈中肾腺癌存在FGFR3拷贝数扩增，而阴道中肾腺癌还存在ASXL1基因突变，以及Exon12、RIT1、NTRK1、DDR2、MDM4和IKBKE拷贝数增加。

表1女性下生殖道中肾腺癌临床病理特征

图1免疫组化图片

表2女性下生殖道中肾腺癌免疫组化及NGS结果

3、讨论

在女性生殖系统的胚胎发育中，中肾管逐渐退化，苗勒管最终发育为输卵管和子宫。中肾管残留可在宫颈侧壁、阴道深部、阔韧带、输卵管及卵巢门中存在，且在成年女性宫颈外侧壁中可达22%。但中肾腺癌并不常见。文献报道，宫颈中肾腺癌患者的平均诊断年龄为52～59岁，阴道中肾腺癌的平均诊断年龄为52岁[3,4,5]。阴道出血是最常见的临床表现，约占70%,其中大部分为绝经后出血，其他临床表现包括异常的宫颈脱落细胞学检查(约占10%),以及腹痛、性交困难、盆腔肿物或肺部占位[3,4,6,7]。本文中5例中肾腺癌患者平均年龄为55岁(49～63岁),其中4例患者均因绝经后阴道出血就诊，另1例因腹痛就诊，且有1例宫颈脱落细胞学检查提示为HSIL。肿瘤标志物检测在生殖道中肾腺癌中的诊断价值有限，本文仅2例患者CA125升高，其余肿瘤标记物均正常[3]。

中肾腺癌病理形态多样，可形成密集的腺管、小管筛分枝状或裂隙结构，最常见的形态为导管型，由大小不等的管状腺体组成，内衬一层至数层柱状上皮，腺腔内含有嗜酸性、透明样分泌物是其特点。伴有非典型结构和非典型核特征的中肾管增生常出现在肿瘤的周围或与肿瘤混合存在。中肾腺癌免疫表型常呈PAX8、CD10、GATA-3及Vimentin阳性，而ER、PR、p16及p53阴性。其中PAX8是中肾管发育中重要的转录因子，GATA-3对女性生殖道中肾管病变具有高度的敏感性和特异性，结合PAX8、GATA-3及CD10阳性对诊断MA具有重要的参考价值[2,5]。本文5例患者，其中1例未行PAX8、GATA-3和TTF-1免疫组化染色，CD10阳性，ER、PR阴性；4例PAX8、GATA-3及CD10均阳性，ER、PR、TTF-1、p53阴性。3例患者p16局灶阳性，但均与HPV感染无关。

中肾腺癌病理诊断具有挑战性，易与其他更常见的腺癌混淆，只有10%的病例在初始活检时正确诊断为中肾腺癌[4]。本文4例宫颈中肾腺癌均于术前取得病理诊断，分别为宫颈腺癌(普通型)、分化差的恶性肿瘤及神经内分泌肿瘤，均未诊断为中肾腺癌。在病理诊断中，宫颈中肾腺癌需与中肾增生、浆液性腺癌、透明细胞腺癌、子宫内膜样腺癌、子宫内膜中肾样腺癌及肉瘤等鉴别。而阴道中肾腺癌需与阴道囊肿、阴道息肉、尿道憩室、阴道壁膨出、阴道子宫内膜异位、阴道鳞癌、腺癌、透明细胞癌、葡萄样肉瘤和阴道黑色素瘤等鉴别[2,3]。

目前，对于女性生殖道中肾腺癌的标准化治疗方案尚未达成共识，大多数患者根据肿瘤所在的部位及肿瘤分期，参考目前宫颈腺癌临床指南推荐，行手术+放化疗模式进行治疗[5,8,9,10]。最早于1955年报道了1例38岁阴道中肾腺癌病例，经新辅助放疗后行根治性手术[11]。有文献报道1例FIGOⅠb1期患者，行保留神经的根治性子宫切除、双侧附件切除及盆腔淋巴结清扫，术后补充同步放化疗，在随访的60个月中无瘤存活[8]。有文献报道1例晚期宫颈中肾腺癌患者，拟行盆腹腔淋巴结切除进行分期后行同步放化疗，但髂总淋巴结增大粘连，仅行腹主动脉旁淋巴结切除(病理未见转移),诊断为FIGOⅢc1期，行同步放化疗后行子宫及双侧附件切除和盆腔淋巴结清扫，术后病理未见肿瘤残留[12]。本文5例患者均行根治性全子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结切除术，有1例Ⅱa2期宫颈中肾腺癌患者术前行2疗程新辅助化疗，术后补充化疗和放疗。2例患者(宫颈和阴道中肾腺癌各1例)行根治性手术后补充以铂类为基础的化疗+抗血管生成治疗。

针对分子改变的靶向治疗可能为患者提供新的治疗手段。KRAS/NRAS的分子改变在中肾腺癌中可见，约为81%～90%,KRAS基因可能是中肾腺癌发生的驱动基因，最常见的突变热点包括p.G12V、p.G12D、p.G12A、p.G12C、p.G13D、p.G13N[5,10,13]。KRAS基因在1982年被认定为第一个致癌基因，其突变在所有肿瘤中约占30%,在胰腺癌中高达90%,然而既往多项尝试靶向KRAS的研究均以失败而告终。近期在非小细胞肺癌、实体瘤及结直肠癌中，靶向KRAS p.G12C的几项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验取得了可喜的结果；并在既往使用过免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌患者中疗效更佳[14]。目前靶向KRAS通路上/下游基因及KRAS突变合成致死搭档的药物也逐渐开始进行临床试验[14]。本文中1例宫颈中肾腺癌和1例阴道中肾腺癌均存在KRAS基因突变，分别为p.G12D及p.G12A,因此希望将来出现除靶向KRAS G12C突变以外的其他突变抑制剂，从而让存在其他KRAS突变的肿瘤患者获益。另外，在宫颈中肾腺癌的报道中，FGFR2的基因突变也不少见[6,15]。文献报道，1例73岁宫颈中肾腺癌Ⅰb期女性，完成了初始治疗36个月后出现肺转移，紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗二线治疗缓解后再次复发，NGS显示存在FGFR2 p.S252W突变和MSI-H,在使用酪氨酸激酶抑制剂(仑伐替尼)和免疫检查点抑制剂(帕博利珠单抗)后病情稳定[6]。Praiss等[5]报道，26例接受分子检测的宫颈中肾腺癌和子宫/卵巢中肾样腺癌患者中，25例患者肿瘤中存在丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)信号通路改变，而且其研究中心正在开展MEK/RAF抑制剂联合FAK抑制剂治疗复发性生殖道中肾腺癌/中肾样腺癌的单中心临床试验(NCT05787561)。

中肾腺癌侵袭性强、恶性程度高，与宫颈鳞癌和HPV相关性宫颈腺癌相比预后更差，但是与非HPV相关性宫颈腺癌相比，预后无明显区别[4]。有1/3的FIGOⅠ期患者，行根治性手术后复发，1/5的FIGOⅠb期患者在确诊后1～9年内死亡[16]。Dierickx等[17]报道，I期宫颈中肾腺癌患者的平均复发时间间隔24个月，其中24例患者中有4例随访时死亡。目前宫颈中肾腺癌病例数最多的研究中，分析了30例患者，平均随访了51个月(0～204月),5年无瘤生存率为60%,患者年龄、肿瘤大小及淋巴结转移状态是影响PFS的独立因素[4]。超过一半的患者在治疗后出现肿瘤复发，75%为远处转移，最常见的转移部位为肺部[4,5,7]。另有研究表明，宫颈中肾腺癌10年生存率仅为30%,易复发及转移，早期患者的预后较好。有学者总结了67例宫颈中肾腺癌，70%的患者为FIGOⅠb期，中位生存年龄为2.65年，这些患者中，有71%无肿瘤复发，10%盆腔复发，17%远处复发，但局部晚期或出现转移的患者预后通常较差，其中FIGOⅢ期和Ⅳ期的6例患者，大部分患者在随访中死亡[12]。阴道中肾腺癌的病例报道则更少，2023年Ferrari等[3]总结了13例阴道中肾腺癌病例，其中11例提供了随访信息，所有病例在病例汇报时均未复发，平均随访时间6年。本文中4例宫颈中肾腺癌患者在随访期间均无瘤存活，1例阴道中肾腺癌患者在随访13个月时发生肺转移，随访时间最长为115个月，预后和既往文献报道相似。

总之，女性生殖道中肾腺癌病例罕见，组织形态具有多样性，尤其活组织检查病理诊断易于误诊，因此结合PAX8、GATA-3、CD10、ER、PR及TTF-1等免疫组化特征明确诊断是第一步。目前并无宫颈及阴道中肾腺癌的治疗标准，可根据相应的指南推荐，结合患者病情，制定个体化治疗方案，同时建议行肿瘤分子检测，寻找潜在有效的靶向治疗方法。今后需要更多研究，包括病例报道及多中心、随机对照研究来制定女性生殖道中肾腺癌治疗指南，以改善患者预后。

参考文献:

[9]磨娜,何春燕,于海云,等.女性生殖道具有中肾管特征的增生性病变16例临床病理学分析[J].中华病理学杂志,2022,51(10):1000-1006

[10]梁云,阮华娟,王文珊,等.女性生殖道具有中肾形态特征的腺癌七例临床病理分析[J].中华病理学杂志,2021,50(7):791-795

[13]关会捐,贾恩朝,锅芳芳,等.伴KRAS /NRAS突变型子宫颈中肾管腺癌2例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,2019,35(8):934-937

基金资助:首都医科大学基础临床科研合作课题(No:17JL27);首都医科大学附属北京妇产医院中青年学科骨干培养专项(No:FCYY201921);首都医科大学附属北京妇产医院管理专项(No:FCYYGL201905);北京市医院管理中心“登峰”计划专项经费资助(No:DFL20221201);

文章来源:靳琼,磨娜,詹阳,等.女性生殖道中肾腺癌临床病理及分子特征分析[J].现代妇产科进展,2024,33(05):327-331+339.