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卡瑞利珠单抗治疗宫颈鳞状细胞癌致反应性皮肤毛细血管增生症

2024-06-07 157 上传者：管理员

摘要：报告1例宫颈鳞状细胞癌放化疗后使用卡瑞利珠单抗治疗导致反应性皮肤毛细血管增生症。患者女，58岁。全身多发丘疹1个月。皮肤科检查：全身散在粟米至米粒大红色丘疹，以头面颈为重，下唇见一外生性红色结节，头皮及耳前大部分丘疹融合成片，呈桑椹样外观。皮损组织病理检查：真皮浅层见分叶状肿瘤细胞团块，并可见较多血管腔，增生的血管及内皮细胞形态较规则，无异形。诊断：反应性皮肤毛细血管增生症。

关键词：
卡瑞利珠单抗
反应性皮肤毛细血管增生症
宫颈癌
宫颈鳞状细胞癌
放化疗
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1、病历摘要

患者女，58岁。因全身多发丘疹1个月，于2021年5月25日来我科就诊。患者2020年10月30日于外院确诊宫颈鳞状细胞癌（Ⅲ期），每周期予多西他赛120 mg（第一天）+卡铂500 mg（第二天）化疗，间隔3周1次，共3个周期，同步盆腔放疗50 Gy/25f。2021年3月11日、4月1日、4月23日分别于外院肿瘤科使用卡瑞利珠单抗200 mg，静脉注射。首次注射卡瑞利珠单抗后约3周，头面颈、躯干及四肢逐渐出现散在的红色丘疹；第二次注射后，红色丘疹增多、扩大，下唇丘疹增大呈外生性红色结节，摩擦触碰有出血及结痂，无瘙痒及疼痛；第三次注射后，皮损较前继续稍增大、增多，此后停用卡瑞利珠单抗。

体格检查：一般情况可，全身浅表淋巴结未触及增大，系统检查无异常。皮肤科检查：全身散在粟米至米粒大红色丘疹，以头面部及颈部为重（图1A），下唇见一外生性红色结节（图1B），头皮及耳前大部分丘疹融合成片，呈桑椹样外观（图1C）。

实验室及辅助检查：血常规、肝功能、肾功能、凝血4项及肿瘤标志物均正常。皮损组织病理：真皮浅层见分叶状肿瘤细胞团块，并可见较多血管腔，增生的血管及内皮细胞形态较规则（图2），无异形。

诊断：反应性皮肤毛细血管增生症。

治疗：口唇处结节予以手术切除，余皮损观察。随访患者在停药2个月后皮损开始自行萎缩、消退。

2、讨论

卡瑞利珠单抗（camrelizumab,Cam）是程序性细胞死亡蛋白（programmed cell death protein,PD)-1抑制剂，是一种人源性IgG4单克隆抗体，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，其他适应证包括食管鳞状细胞癌、晚期肝细胞癌、晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌[1]。Cam用于治疗宫颈癌文献相对较少[2]，本例患者为宫颈鳞状细胞癌放化疗后再使用Cam治疗。

图1 反应性皮肤毛细血管增生症患者头面颈部皮损

图2 反应性皮肤毛细血管增生症患者皮损组织病理像（HE染色）

反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP）是Cam最常见的皮肤相关不良反应，其他不良反应还包括轻度斑疹和瘙痒。有文献报道Cam引起重度苔藓样皮损1例，经系统使用糖皮质激素、抗生素及中药治疗好转[3]。RCCEP主要发生于人体体表皮肤，多见于头面部和躯干，少数发生于口腔、鼻腔黏膜及眼睑结膜，目前尚未发现发生于食管、胃肠及支气管黏膜。中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会根据RCCEP外观形态，大致分为红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型及瘤样型5种类型，其中以红痣型和珍珠型最为多见。在同一患者可见到多种形态RCCEP。并根据RCCEP皮损的多少、大小和出血情况，分为1～5级。本例患者皮损泛发，但以头面和颈部为主，最大皮损为下唇结节，皮损分级为2级，同时有红痣型、珍珠型、桑椹型和瘤样型皮损。

RCCEP的发病机制尚未完全明确，已知免疫机制与血管生成机制之间存在密切的关联。临床观察到Cam联合抗血管生成药物或靶向药物时，RCCEP的发生率明显下降[4,5]。推测RCCEP的发生可能与PD-1抑制剂阻断免疫抑制通路，重新激活免疫应答，破坏促血管生长因子与抑制血管生长因子间的动态平衡，刺激CD4+Th2细胞分泌白介素-4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，促进皮肤内常驻MO型巨噬细胞向M2型分化扩增，并释放血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)-A，从而刺激皮肤毛细血管内皮细胞发生良性增生[6]。研究还发现，RCCEP的发生与Cam单药治疗后的有效性密切相关[7,8]，因此可将RCCEP作为一种临床生物标志用来预测Cam单药的治疗效果。本例患者在使用Cam治疗第1次后约3周开始出现皮损，第2、3次使用后皮损增大、增多。与既往文献报道2例应用Cam治疗宫颈癌肝转移患者出现RCCEP皮损出现时间和分级基本接近[2]。

RCCEP的组织病理表现为[6]：真皮乳头层及网状层毛细血管增生、扩张，管腔内可见红细胞。珍珠型或瘤样型毛细血管呈分叶状或结节状排列，部分增生扩张的血管管腔较大，小叶间为纤维结缔组织。免疫组化染色见内皮细胞CD31强染色及Ki-67;VEGF-A局灶性显著增加并激活血管内皮生长因子受体-2信号。

Cam引起的RCCEP具有自限性，绝大多数为1～2级，一般不需停药和特殊处理，可继续应用该药，丘疹及结节可自行缩小甚至消退。或在停止用药后，大约1～2个月也可自行消退。如果皮损为3级，可待皮损降级后再恢复用药。RCCEP对糖皮质激素治疗不敏感，研究发现加用小剂量抗血管生成药物（尤其是阿帕替尼）能明显改善RCCEP症状[9]。若皮损出现溃疡出血，局部可用云南白药粉、凝血酶冻干粉及创可贴等止血，必要时外用抗生素软膏预防感染。少数皮损可采取手术切除或激光治疗，本例患者下唇结节，进食容易发生摩擦碰撞，且影响美容外观，予以手术切除，其余皮损注意避免摩擦出血及感染。该患者使用Cam治疗3次后停药，此后更换肿瘤方案，电话随访在停该药2个月后皮损开始自行萎缩、消退。

参考文献:

[1]中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会.免疫检查点抑制剂临床应用指南2020[M].北京:人民卫生出版社,2020:12,18,68,142.

[2]宋耕.卡瑞利珠单抗治疗宫颈癌肝转移2例报道[J].安徽医学,2021, 42(3):350-351.

[3]杨荷,陈晓琦,张传雷,等.晚期贲门癌患者应用PD-1抗体(SHR-1210)致重度苔藓样皮疹1例[J].中医肿瘤学杂志,2021,3(1):43-45.

[5]曲文书,王锋,秦叔逵,等.卡瑞利珠单抗引起反应性皮肤毛细血管增生症的回顾性研究[C]. 2020 CSCO年会论文集:创新药物专场,2020.

[6]中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会,中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(9):840-848.

[9]江玲,余意.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症1例[J].甘肃医药,2021, 40(6):574-576.

文章来源:郑文豪,柯丹,刁庆春,等.卡瑞利珠单抗治疗宫颈鳞状细胞癌致反应性皮肤毛细血管增生症[J].临床皮肤科杂志,2024,53(06):373-375.