2022年GLOBOCAN数据显示，乳腺癌已经成为全球新发病例第二位的瘤种。其中，我国新增病例数为35.7万，占全球新发病例的16.6%[1]。乳腺癌常根据ER、PR、HER2及Ki-67来进行分子分型，并将其作为指导临床决策的重要依据[2]。但随着研究的逐步深化发现乳腺癌是一种高度异质性疾病，其生物学行为及特征可能随着治疗及疾病进展而发生变化。研究表明，约三分之一的患者其转移灶与原发病灶可能存在受体表达不一致的情况[3]。

2009年AMIR等[4]研究显示对复发/转移性乳腺癌进行重新活检更能确保患者得到合适的精准治疗，建议“复发/转移性乳腺癌应进行重新活检”。2015年起国内外多项指南开始关注并推荐对复发/转移灶进行重新活检[5,6,7,8]。近年来，随着乳腺癌精准诊疗的推进，越来越多的专家意识到受体状态改变对患者诊疗带来的挑战及治疗需求的未满足。本文旨在分析乳腺癌受体表达阳转阴的发生机理、预后影响以及治疗现状，以期为阳转阴的乳腺癌治疗选择提供参考。

1、乳腺癌受体表达状态转换概述及发生机理

1.1 乳腺癌受体表达状态转换的概述

乳腺癌患者在治疗或肿瘤进展过程中，受体表达状态可能会发生改变，并且是不良预后因素[9]。SCHRIJVER等[9]纳入39项研究数据进行Meta分析显示：ER、PR和HER2的不一致率分别为19.3%、30.9%和10.3%,且ER、PR和 HER2“阳转阴”比例均高于“阴转阳”比例。CARLINO、ROQUE等[10,11]研究同样证实复发/转移灶重新活检存在受体状态不一致的情况，并提出新的受体表达状态是患者重新选择治疗方案的重要参考因素。此外，受体表达状态的不一致可因转移部位而异[9],如骨转移灶中的ER不一致发生率最高[12],因此可考虑根据不同转移部位分别进行分析。

1.2 乳腺癌受体表达状态转换的发生机理

乳腺癌转移灶受体表达状态变化的机制尚不明确，目前认为主要与肿瘤异质性、治疗压力和克隆选择相关。肿瘤异质性是通过复杂的遗传、表观遗传和蛋白质修饰而产生的，可在环境影响下选择表达不同的表型，具有肿瘤高度异质性的患者更有可能对治疗产生耐药性并降低生存率[13]。肿瘤的高度异质性表现在肿瘤细胞的受体多样性，乳腺癌患者常根据肿瘤受体表达情况分为不同亚型，但相同亚型的乳腺癌患者受体表达也存在差异。有研究推测，原发灶中可能存在常规无法检测到的亚克隆，当转移进展时才变得明显[14]。肿瘤异质性可能是受体表达状态转换的物质基础。

治疗压力同样可能是受体表达状态转换的原因。HU等[15]通过对肿瘤原发灶和转移灶的全外显子测序分析发现，未经治疗的转移灶通常起源于原发灶的主要克隆，而经药物治疗的转移灶中往往存在其特有的驱动突变。有研究报道，既往接受化疗或内分泌治疗的患者ER状态转变率较高[16]。ZHAO等[17] 研究显示术后辅助内分泌治疗是ER转换的独立影响因素(P=0.002),而辅助化疗(P=0.023)和内分泌治疗(P<0.001)则是转移灶PR丢失的显著相关因素。有研究发现，靶抗原HER2低表达后，针对该靶点的靶向药恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine, T-DM1)产生耐药反应，疗效显著降低[18]。

另一方面，乳腺癌受体表达状态转换可能是由克隆进化引起。当细胞亚群离开原发灶发生转移时会出现克隆进化[19] 。也有研究发现，相较于HR受体，HER2受体更具侵袭性，转移灶发生时HER2受体肿瘤细胞更易侵袭[20]。以上证据说明肿瘤异质性、治疗压力与受体特性等多个因素决定了复发/转移瘤的克隆演进过程，最终导致更具侵袭性的耐药细胞局部复发或远处转移。

另外，一些非临床因素也会导致受体状态出现异常。例如，病理检测方法的异质性可能会导致少数患者出现受体状态表达不一致的情况[2,21],但其无法完全解释受体阳转阴患者总体生存率降低的现象。RAHEEM等人认为低氧环境可能会导致ER受体降解，进而引起ER阳性转换为ER阴性[22]。

2、激素受体阳性乳腺癌患者ER/PR表达状态转换及治疗现状

激素受体(hormone receptor, HR)阳性(ER和/或PR阳性)约占全部乳腺癌患者的62%～75%,是最为常见的乳腺癌亚型[23]。自19世纪90年代起，内分泌治疗成为HR阳性乳腺癌的主要治疗手段，HR表达水平越高，对内分泌治疗的敏感性越好[24] 。ER表达缺失的发生率约为15%～20%,PR表达缺失的发生率往往更高，且与生长因子信号和内分泌抵抗增加有关，使肿瘤更具侵袭性[24] 。

LINDSTRÖM等[25] 对乳腺癌患者的原发灶和转移灶进行ER(459例)和PR(430例)分析，分别有24.6%和33.0%的患者受体阳转阴。与ER阳性表达稳定的患者相比，ER阳转阴患者的死亡风险增加了48%。随后多项研究进一步证实，发生HR转化的患者其病变更具侵袭性，与持续阳性患者相比，HR阳转阴患者死亡 风险显著增加(P<0.001)[26,27,28] 。HR阳转阴的乳腺癌，可能对内分泌治疗不敏感且预后更差[29]。

目前对HR受体阳转阴患者的治疗手段有限，仍以化疗为基石进行综合治疗。双特异性抗体药物，受体激活剂，免疫检查点抑制剂等新型药物不局限于单一靶点，均有其独特的作用机制，有望用于HR受体转换患者治疗，但这还需要更多的临床试验结果佐证。国际相关指南(如European School of Oncology-Metastatic breast cancer, ESO-MBC)及临床研究中指出，对于初诊/未治的HR+/HER2-晚期乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)患者(除伴有内脏危象者),应选择以内分泌治疗为基础的联合治疗(一线或二线联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂),于伴有内脏危象或内分泌治疗过程中耐药者则转为选择以化疗为基础的综合治疗[30,31]。此外，针对HR受体状态所进行的临床试验也在不断开展。一项Ⅰ期临床试验的结果证实ER部分激动剂TTC-352可以改善晚期ER阳性乳腺癌患者耐药情况，延长患者无进展生存期[32]。一项针对EGFR与HER2双重抑制剂neratinib的Ⅱ期临床试验证实，该抑制剂使局部晚期或ER阳性乳腺癌患者受益[33]。目前关于HR靶点的研究趋于精细化，靶向同一抗原，但结构与功能不同的多种药物正在不断开发。此外，多靶点联合治疗正逐步成为新的研究方向。

3、 HER2阳性乳腺癌患者受体表达改变及治疗现状

HER2阳性约占整 体乳腺癌的20%～25%[34] 。抗HER2靶向药物治疗，包括大分子单克隆抗体类(药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)类药物[如T-DM1、德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan, T-DXd)]和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)(如拉帕替尼)等，极大提高了HER2阳性乳腺癌患者的总生存，但疗效仅限于HER2阳性的肿瘤[35] 。有报道显示约10%～21%的患者会发生HER2表达状态的阳转阴[9,20,36] 。此外，HER2低表达状态在乳腺癌的疾病进展中也具有一定的不稳定性。最新研究表明[37],HER2阴性和HER2低表达之间的总体转化率为31.7%,HER2低表达转为HER2阴性的频率更高(43.2% vs 23.3%,P=0.03)。

HER2表达水平降低或受体结构改变，可能与抗HER2靶向治疗耐药有关。BON等[38] 进行的SePHER研究发现曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗可降低 HER2表达水平，且T-DM1二线治疗的疗效也随之下降。VAN RAEMDONCK等[36] 进行的研究也观察到了类似现象：与HER2表达一致组相比，HER2阳转阴患者应用T-DM1的无进展生存期(progression-free survival, PFS)获益更差(6.0个月 vs 1.5个月，P=0.01)。HER2阳转阴后继续抗HER2治疗，患者生存获益显著降低。

目前仍缺乏有力的证据阐明如何在HER2受体状态不一致时进行治疗[36] 。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)乳腺癌诊疗指南(2023版)[8] 、2022年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南[5] 和2021年欧洲肿瘤学会(European Society of Medical Oncology, ESMO)指南[39] 均建议对复发/转移灶进行受体状态重新检测，并根据临床检测结果制定治疗方案。与此同时，多项临床试验结果显示，新型靶向HER2的抗体偶联药物德曲妥珠单抗在低水平HER2受体乳腺癌分型中疗效显著，可能会为HER2阳转阴患者提供更多选择[40]。此外，人滋养细胞表面抗原2(trophoblast cell-surface antigen 2,Trop-2)靶点在大多数 乳腺癌细胞中过度表达，靶 向Trop-2的抗体偶联药物在HER2阴性或三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)中具有良好临床效果[41]。目前个体化与精准化的药物研究持续推进，借助新型靶向药物结合免疫疗法的联合用药策略可能会为乳腺癌患者带来更多希望。

4、乳腺癌受体表达阳转阴患者的治疗需求未满足

目前，已有指南提出根据转移灶受体表达状态进行治疗，如ASCO[5] ,ABC6(The 6th International Consensus Conference for Advanced Breast Cancer)共识[42] 等，但实际临床中基于转移灶活检改变治疗的研究报道较少，患者改变治疗策略更常见于受体状态阴转阳的情况。有报道显示当受体表达增加时，12%～14.2%的患者的治疗方案发生了改变，且获益有所增加[12,43] ;受体表达缺失或可使患者豁免具有潜在毒性的不必要治疗，但目前现有数据不足以支持根据新的转移灶活检停用靶向治疗药物[3,12] 。

LIEDTKE等[44] 研究显示受体表达状态不一致的MBC患者生存率较低，可能是由于不恰当地继续了原有治疗方案，或转移灶转化成了具有更不稳定表型的肿瘤，如侵袭性更强的TNBC。 YI等[3] 进行的一 项全国性多中心流行病学研 究发现，原发灶为HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2+的患者中，分别有21.8%、5.9%、11.0%的转移灶转为TNBC。MCANENA等[2] 进行的一项回顾性研究(n=132例)发现转移 灶较原发灶的TNBC亚型占比 显著增多(40.1% vs 30.5%),且与受体持续阳性患者相比，中位复发后生存显著缩短(8.6个月 vs 22.5 个月，P<0.05)。转移性TNBC(mTNBC)目前治疗仍以化疗为主，但应答率较低，很快出现疾病进展。受体表达状态阳转阴的患者治疗管理更为困难，急需新的治疗药物或选择，以改变其治疗结局。

5、ADC药物是否可以改变受体表达状态阳转阴患者的临床结局

早期ADC药物在研靶点50%以上集中于HER2,如针对HER2的ADC药物T-DM1和T-DXd。根据DESTINY-Breast04研究[45] 可知T-DXd在HER2低表达MBC中的疗效超过医生选定的治疗方案(trearment of physician's choice, TPC),但由于HR阴性人群占比较少未预设亚组该研究未对受体表达状态转换进一步分析。

对于HER2或HR受体表达状态阳转阴或TNBC的MBC而言，目前缺乏标准的治疗选择[46] 。在大多数肿瘤组织中Trop-2具有中度至强度染色，阳性率高达80%[47],尤其在TNBC中Trop-2的中高表达占比可达88%[48],为乳腺癌受体表达状态阳转阴的患者以及原发TNBC患者带来了新的希望。Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan, SG)于2021年成为全球首个获批用于治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC的靶向Trop-2 ADC。ASCENT研究[49] 证实，对于≥2线标准化疗后复发或难治的无脑转移TNBC患者，SG显示出更好的生存获益和生活质量。

为进一步探究SG在受体表达阳转阴人群中的治疗潜力，对Ⅲ期ASCENT研究中初始诊断非TNBC(即初始诊断HR+或HER2+)的患者进行了亚组分析。SG组(n=70)相较于化疗组(n=76)中位PFS(4.6个月vs 2.3个月)和中位OS(12.4个月vs 6.7个月)均显著获益，客观缓解率(objetive response rate, ORR)明显较高(31% vs 4%)[50],且研究获益与Trop-2表达及BRCA突变状态无关[51] 。安全性分析显示，初诊非TNBC患者中，SG组和TPC组最常见的≥3级不良事件与初诊TNBC患者的关键不良事件基本相似，两组均无治疗相关死亡病例[50],这一结果充分证实了SG治疗复发/转移后受体表达状态阳转阴的患者的疗效及安全性，或可改变受体表达状态阳转阴MBC患者的临床治疗格局。

2023年02月03日，基于TROPiCS-02研究[52],FDA批准SG用于接受过内分泌治疗和至少2线针对转移性疾病的系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。综合来看，对于HER2阴性或HER2阳转阴MBC患者，不论HR表达状态阳性还是阴性，SG均可作为患者的治疗选择。

6、总结与展望

乳腺癌由于其高度异质性，受体表达状态可能会随着肿瘤发生发展而变化。其主要机制可能与肿瘤异质性、药物治疗压力、克隆进化等相关。受体表达阳转阴患者往往预后较差，临床特征及生存数据更接近TNBC。因此，针对受体表达阳转阴群体实施精准诊疗并制定恰当的治疗策略，以求在提升生存率的同时减少药物毒性、减轻经济负担，成为了临床亟待解决的问题。有限的回顾性研究数据并不支持继续原有的内分泌或靶向药物治疗，急需新型药物以突破治疗瓶颈。

Trop-2靶向的ADC药物如SG的出现，有望改变受体表达阳转阴MBC的治疗格局。Trop-2在乳腺癌细胞中普遍存在且高表达，且独立于HR及HER2受体表达状态，无需常规检测。ASCENT研究针对受体表达状态阳转阴患者亚组分析及TROPiCS-02研究在HR+/HER2-MBC患者中的疗效，均证实SG有望革新此类患者的治疗策略。未来期待更多创新药物及联合疗法的研发，能进一步提升受体表达状态阳转阴MBC患者的疗效，为此类患者带来更长生存及更好的生活质量。

参考文献:

[8]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2023[M].北京:人民卫生出版社,2023:16-17.

文章来源:韩颖,邸立军.乳腺癌受体阳转阴的发生机理与治疗进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(14):2652-2656.